[发明专利]九种PTP1B抑制剂及其合成和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药，具体地说是九种溴代化合物5-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯亚甲基]噻唑烷-2,4-二酮(1),5-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苄基]噻唑烷-2,4-二酮(2),5-{4-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苄氧基]苯亚甲基}噻唑烷-2,4-二酮(3),5-{4-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苄氧基]苯基}噻唑烷-2,4-二酮(4),3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苄基-草酸乙酯(5),3-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苄氧基]-3-氧代丙酸(6)，3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯甲醛肟(7)，2,3-二溴-1-{2-溴-3,4-二甲氧基-6-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯基}-4,5-二甲氧基二甲氧基苯(8)，4-[3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苄氧基]苯胺(9)及其化学全合成方法、药理活性及药学用途。以上化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。

背景技术

国际糖尿病联盟(IDF)在第六版《糖尿病地图》(2013年12月，澳大利亚墨尔本)公布的最新数据显示，全球目前有约3.82亿糖尿病患者，预计2035年糖尿病患者将增至5.92亿。目前我国是世界上糖尿病患者最多的国家(据估计有9800万患者)，其中90％以上为2型糖尿病(T2DM)。2013年成人糖尿病约消耗5500亿美元，约占成人健康花费的11％，因此，对糖尿病的防治研究已经成为各国医药学界的重要课题。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究表明，在胰岛素信号转导过程中，PTP1B将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，或将胰岛素受体底物(IRS)中的蛋白质酪氨酸残基去磷酸化，从而对胰岛素作用受体后信号通路进行负调控。分子生物学实验也证明，敲除PTP1B基因，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患病机率。虽然目前已有在2型糖尿病中改善代谢的胰岛素增敏剂，但PTP1B抑制剂在改善代谢时，没有出现TZD类 药物诸如体液潴留、增重、增胖等副作用，因而，PTP1B被认为是治疗2型糖尿病的一个重要靶点。