[发明专利]一种用于治疗乙型病毒性肝炎的siRNA组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药生物领域，具体涉及一种用于治疗乙型病毒性肝炎的siRNA组合物。

背景技术

乙型病毒性肝炎(Hepatitis B)，简称乙肝，也称血清型肝炎(Serum Hepatitis)，是一种由乙型肝炎病毒引起的疾病。乙型肝炎病毒会引起肝硬化和肝癌。乙肝主要在中国及其他一些亚洲国家中流行，在非洲萨哈拉沙漠南方也非常盛行。2006年中国人口中乙肝表面抗原携带率为7.18％。型肝炎与肺结核和艾滋病并列世界上最常见的传染病。乙型肝炎是全球死亡原因的第10位，全世界约有3.5～4亿人感染乙型肝炎病毒，人数高达艾滋病感染者的八倍以上。

乙肝病毒严重困扰着人们的生活、工作和身心健康，我国每年约30万人因乙肝病毒感染导致肝衰竭、肝硬化、肝癌而死亡。治疗HBV的最终目标是抑制或消除HBV，缓和或停止HBV感染引起的肝损伤，防止肝功能衰竭和肝癌的发展。最重要短期和中期治疗目标是最大限度地提高HBV DNA抑制率。但是，彻底根除B型肝炎病毒是困难的，因为它整合到宿主基因组中，产生继续作为潜在复发倾向的cccDNA。聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2a、核苷类药物和核苷酸类似物是FDA批准的抗HBV药物市场上常用的药物。干扰素治疗的主要缺点是其显著的副作用，限制其长期使用。它对失代偿期肝硬化与转氨酶正常患者往往是无效的。此外，只有三分之一的患者对PEG-IFN-α抗病毒有效。虽然核苷(酸)类似物抑制HBV复制并能使肝脏坏死性炎症减少，但不能完全根除病毒。停药后，多数患者观察到病毒血症的反弹。此外，长期治疗产生耐药HBV病毒株，导致治疗失败。迫切需要一种全新的治疗方法。

专利2013102317308公开了一种用于治疗乙型病毒性肝炎的RNA干扰组合物及其制备方法。该发明的包裹、保护效果较差，药效不能得到充分的发挥，易被降解，需使用较大的药剂量。

发明内容

本发明的一个目的是一种用于治疗乙型病毒性肝炎的siRNA组合物，所述的组合物包含siRNA序列和其他组分，所述其他组分为T2C1化合物。

所述其他组分为T2C1化合物(公开于ZL201180041450.X大环脂类化合物及其应用)和阳离子脂质。

所述其他组分为阳离子脂质、T2C1化合物、磷脂、胆固醇和脂质-聚乙二醇。

所述其他组分按重量份为阳离子脂质0.5-3份，优选为1.5-2.5份；T2C1化合物2-8份，优选为3-5份；磷脂0.5-3份，优选为0.7-1份；胆固醇0-2份，优选为0-1份；脂质-聚乙二醇2-10份，优选为4-8份；

所述其他组分的重量的和与所述siRNA的重量比为(2-40):1。所述T2C1化合物与所述siRNA的重量比为(0.8-10)：1。

所述T2C1化合物的结构式如下：

所述siRNA序列为ID No.267；所述ID No.267由一条正义链和一条反义链组成：

正义链:CCGUGUGCACUUCGCUUCA[dT][dT]；

反义链:UGAAGCGAAGUGCACACGGUC。

所述siRNA在5’端和/或3’端的核苷酸单体进行硫代修饰。

所述siRNA的核糖核酸含有2’修饰；2’修饰为2’-脱氧，2’-脱氧-氟，2’-O-甲基，2’-O-甲氧基，2’-O-氨基-丙基(2’-O-amino-propyl，2’-0-AP)，2’-O-二甲基氨基乙基(2’-O-dimethylaminoethyl，2’-O-DMAOE)，2’-O-二甲基氨基丙基(2’-O-dimethylaminopropyl，2’-O-DMAP)，2’-O-二甲基氨基乙基乙氧基(2’-O-dimethylaminoethyloxyethyl，2’-O-DMAEOE)和2’-O-二甲基乙酰胺(2’-O-dimethylacetamide，2’-O-NMA)中的一种或几种。

所述siRNA通过5’端和/或3’端连接一个胆固醇分子。