[发明专利]一种4‑氯‑2‑三氟乙酰基苯胺水合物盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依非韦伦中间体的合成方法，具体涉及一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺水合物盐酸盐的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

依非韦伦(Efavirenz)，其中文名称：4(S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-4-(三氟甲基)-苯并-1,4-二氢噁唑-2-酮；英文化学名称：(4S)-6-Chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one；分子式：C₁₄H₉ClF₃NO₂；分子量：315.68；CAS登记号：154598-52-4。依非韦伦是由默沙东公司研发、生产，用于一线抗HIV病毒药物，属人免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIS)，通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶(RT)活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。适用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV-1感染的成人、青少年及儿童。因其疗效好、毒性及副作用小，目前已成为“鸡尾酒疗法”的主要用药之一。

而4-氯-2-三氟乙酰基苯胺水合物盐酸盐是合成抗艾滋病药依非韦伦的关键中间体。目前已有较多文献涉及4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊酰基苯胺的合成方法：

如中国专利(公开号：CN101844990A)，该专利中公开了一种用傅-克反应使用三氟乙酰氯合成4-氯-2-三氟乙酰基苯胺水合物盐酸盐的方法，合成路线如下：

该合成方法最终合成了4-氯-2-三氟乙酰基苯胺水合物盐酸盐，但是傅-克反应中使用的催化剂是路易斯酸如三氯化铝、氯化锌等，价格贵，且用量大，一般为等当量甚至以上，此外所使用的催化剂回收困难，将进入废水，大大增加后期废水处理成本，环保压力巨大。

又如中国专利申请文件(公开号：CN102675125A)公开了一种直接用三氟丙酮酸酯和对氯苯胺反应得到5-氯-3-羟基-3-三氟甲基吲哚-2-酮，然后氧化开环得到目标化合物4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊酰基苯胺，合成路线如下：

但是该方法中使用的三氟丙酮酸酯不易得到，价格昂贵。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种生产成本低，反应条件简单的4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊酰基苯胺的合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种4-氯-2-三氟乙酰基苯胺水合物盐酸盐的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

低温下将正丁基锂溶液滴加到4-氯-N-特戊酰基苯胺溶液中，反应得到4-氯-N-特戊酰基苯胺的双锂盐溶液，然后低温下向溶液中通入三氟乙酰氯气体反应得到4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊酰基苯胺，最后将4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊酰基苯胺在酸性条件下水解得到产物4-氯-2-三氟乙酰基苯胺水合物盐酸盐。

本发明采用正丁基锂做碱，剥离4-氯-N-特戊酰基苯胺氮原子上活泼氢以及苯环上邻位的氢，完成取代反应，得4-氯-N-特戊酰基苯胺的双锂盐，然后采用价格极为低廉的三氟乙酰氯作原料与4-氯-N-特戊酰基苯胺的双锂盐生产4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊酰基苯胺，最后水解得到最终产物。

此外，正丁基锂有很高的活性易于发生一些副反应，所以需要控制滴加正丁基锂溶液的温度，同时为了进一步提高产物的收率，通入三氟乙酰氯气体的温度也需要严格控制。若反应温度过高，会导致副反应的增加，降低收率；若反应温度过低，不仅会降低反应速度，也会降低效率，且在过低的温度下滴加正丁基锂溶液及通入三氟乙酰氯气体，能耗将会上升，进而提高生产成本。

在上述4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊酰基苯胺的合成方法中，所述正丁基锂溶液和4-氯-N-特戊酰基苯胺溶液的溶剂均为有机溶剂。

作为优选，所述有机溶剂与4-氯-N-特戊酰基苯胺的质量比为4-14:1。

作为优选，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、环己烷、正己烷、庚烷、乙二醇二甲醚中的一种或多种。进一步优选，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚。在甲基叔丁基醚中，原料4-氯-N-特戊酰基苯胺及三氟乙酰氯的溶解度更好，易于反应的进行，不仅可以提高收率，还可以降低生产成本。