[发明专利]一种小儿用美洛西林钠化合物实体及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种小儿用美洛西林钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。

背景技术

美洛西林钠，化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钠盐。

本品对绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、淋球菌、脑膜炎球菌、链球菌和拟杆菌属作用较强。本品抗绿脓杆菌作用弱于哌拉西林，对各种变形杆菌作用与哌拉西林差不多，强于羧苄西林，对流感杆菌比氨苄西林强。对肺炎杆菌、大肠杆菌和肠杆菌的抗菌作用比羧苄西林或氨苄西林强。本品对β-内酰胺酶较稳定，呈杀菌作用。

临床用于治疗泌尿道感染、呼吸道感染、胆道感染、妇科感染、五官科感染、心内膜炎和骨髓炎等。与氨基甙类抗生素合用有协同作用。

CN102367258A公开了一种美洛西林钠的制备方法，其制备方法包括：称取美洛西林酸溶于水，置于冰水中冷却，搅拌使降温至10℃后与钠成盐剂充分反应，除菌，过滤，备用；将滤液冻干，即得美洛西林钠冻干粉末。通过加入钠成盐剂增长养晶过程，所得的晶粒大，质量稳定且水溶性好。整个工艺操作方便，提高了生产效率和收率。

申请人在实际生产中发现，该工艺和传统工艺类似，制备的美洛西林钠有关物质和聚合物指标不甚理想。

儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用美洛西林钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明采用以下技术方案：

一种小儿用美洛西林钠化合物实体，该美洛西林钠化合物实体的结构如式(Ⅰ)所示，

美洛西林钠化合物通过以下步骤制备得到：

(1)将美洛西林酸粗品溶于水，搅拌下加入10％的碳酸氢钠溶液，至pH为5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定；加活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；

(3)去除有机相，固体融化后，缓慢滴加乙酸乙酯，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到美洛西林钠成品。

优选地，步骤(1)中，美洛西林溶液浓度不超过0.3g/ml。

优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。

优选地，步骤(2)中，所述萃取剂与步骤(1)中水的体积比为1:100～200。

优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。

优选地，步骤(2)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。

本发明还提供一种包含上述小儿用美洛西林钠化合物实体的制剂，为无菌粉针剂。

上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大，使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了美洛西林钠中的有机杂质在萃取剂中的溶解度，降低了成品中的杂质和聚合物含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤出，进一步提高了萃取效率，降低杂质和聚合物含量；通过该制备方法制得的美洛西林钠相对于传统工艺，具有杂质少、纯度高等优点。

具体实施方式

下面进一步阐述本发明的具体实施方式：

实施例1

(1)称取美洛西林酸粗品100g，加水1000ml，冷却至10-15℃，搅拌中加入10％碳酸氢钠溶液至pH值5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；

(2)搅拌下向上述滤液中加入10ml乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18℃冷冻8h后取出；

(3)去除有机相，待冰融化后，转移至结晶罐，约1小时滴加5000ml乙酸乙酯，慢速搅拌30min，继续养晶1h，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，无菌分装，得到美洛西林钠成品。最大单杂0.13％，总杂0.29％，聚合物含量0.17％。

实施例2

(1)称取美洛西林酸粗品100g，加水1000ml，冷却至10-15℃，搅拌中加入10％碳酸氢钠溶液至pH值5.5-6.5，搅拌至澄清、pH稳定，加入10g活性炭，搅拌脱色，过滤；