[发明专利]一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物及合成方法。

背景技术

α-氨基酸是生物功能大分子蛋白质的基本组成单元，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质，也是很多药物、生物活性分子及天然产物的重要结构单元。为了满足人类生产、生活对物质种类及数量的需求，人工合成α-氨基酸衍生物的合成与应用受到了广泛的关注。由于刚性的环丙烷结构砌块能有效地改善分子的物理、化学性质及生物活性，因此环丙烷α-氨基酸结构砌块广泛的存在于药物及功能活性分子中，如NS3-蛋白酶抑制剂，D2-多巴胺受体激动剂等。特别是近年来，研究表明了含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物不仅能有效提高药物分子的选择特异性，而且能大幅度改善其在药物代谢动力学研究中的表现，如蛋白聚糖酶抑制剂等；同时，含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物也是重要的合成中间体及化工原料，在有机合成中具有重要的用途。因此，含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成与应用是有机合成化学及药物学的研究前沿热点和难点领域之一。

构建含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的传统合成方法一般是多步合成转化，需要多次分离和纯化(M.Kirihata,A.Sakamoto,I.Ichimoto,H.Ueda,M.Honma,Agric.Biol.Chem.1990,54,1845–1846；M.Shiozaki,K.Maeda,T.Miura,M.Kotoku,T.Yamasaki,I.Matsuda,K.Aoki,K.Yasue,H.Imai,M.Ubukata,A.Suma,M.Yokota,T.Hotta,M.Tanaka,Y.Hase,J.Haas,A.M.Fryer,E.R.Laird,N.M.Littmann,S.W.Andrews,J.A.Josey,T.Mimura,Y.Shinozaki,H.Yoshiuchi,T.Inaba,J.Med.Chem.2011,54,2839–2863)。此类方法不仅消耗了大量的时间，而且浪费了较多的人力、物力和财力；同时分离纯化过程中产生了大量的废液，生产过程中容易引起的环境污染、严重威胁人的安全。目前，仅有少数文献报道了一步构建含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法：(1)由二苯基重氮甲烷与噁唑酮叉烯合成(K.Lalitha,D.S.Iyengar,U.T.Bhalerao,J.Org.Chem.1989,54,1771–1773)；(2)由过渡金属卡宾和烯烃合成(R.P.Wurz,A.B.Charette,J.Org.Chem.2004,69,1262–1269；B.Moreau,A.B.Charette,J.Am.Chem.Soc.2005,127,18014–18015；S.Zhu,J.A.Perman,X.P.Zhang,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8460–8463)。需要指出的是，以上两种方法的底物适用范围极窄，均只报道了1–2个底物；同时部分反应体系还使用了昂贵且高毒性的过渡金属催化剂。因此，发展环境友好地、实用地构建含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法一直受到科学界及工业界的广泛关注。

商品化的N-对甲苯磺酰基酮腙具有种类丰富、价格便宜、无毒、易储存等特点，用其合成结构复杂且功能多样性的分子已引起了大家的极大兴趣(J.R.Fulton,V.K.Aggarwal,J.de Vicente,Eur.J.Org.Chem.2005,1479–1492；J.Barluenga,C.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7486–7500；Angew.Chem.2011,123,7626–7640；Z.Shao,H.Zhang,Chem.Soc.Rev.2012,41,560–572；H.Jiang,W.Fu,H.Chen,Chem.Eur.J.2012,18,11884–11888；Q.Xiao,Y.Zhang,J.Wang,Acc.Chem.Res.2013,46,236–247；Y.Xia,Y.Zhang,J.Wang,ACS Catal.2013,3,2586–2598)。但是目前还没有利用N-对甲苯磺酰基酮腙为原料直接合成含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的报道。

发明内容

为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物的合成方法。

本发明的另一目的在于提供一种由上述方法合成得到的含连续季碳中心环丙烷α-氨基酸衍生物。

本发明目的通过以下技术方案实现：