[发明专利]一种纳米混悬液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纳米混悬液制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

纳米混悬液，以表面活性剂或高分子聚合物为稳定剂，将药物颗粒分散在水中，通过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微胶体分散系。与传统意义上的基质骨架型纳米体系相比，纳米混悬液不需要载体材料，通过表面稳定剂的稳定作用，将纳米级药物粒子分散在水中形成稳定的体系。纳米混悬液有以下的优势：载药量高、粒径小、比表面积大，与生物膜有较强的粘附、渗透作用，不易被清除，能够提高难溶性药物的生物利用度。

目前制备纳米混悬液主要有bottom-up、top-down、联用技术、超临界流体技术等。

Top-down通常是通过湿磨碾磨、微射流、高压均质等技术，将药物粉末粉碎至纳米级别，加入适量的表面活性剂如SDS或高分子材料如HPMC等达到稳定的效果。这些稳定剂吸附在纳米药物粒子的表面，通过电荷的相互排斥作用或者空间位阻抑制纳米粒子的聚集。湿磨碾磨法制备过程简单，制得的纳米结晶含药量高，但该法制备时间长，产品粒径分布宽，并且在研磨过程中还会出现研磨介质的溶蚀、脱落，可能会对人体产生不良影响，不适合用于静脉注射给药。微射流技术同样存在均质次数多、耗时长等缺点。高压均质制备纳米混悬液效率高、时间短、重现性好，已成功应用于脂肪乳工业化生产，但是均质阀体、均质阀的磨损、生产成本高等问题亟待解决。

bottom-up技术，即自组装技术，是指分子及纳米颗粒等结构单元在不借助外来力量的情况下，通过非共价键作用自发地缔结成热力学稳定、结构稳定的聚集体的一种技术。该技术首先将难溶性药物溶解于其有机良溶剂中，且该有机良溶剂要与药物的不良溶剂相互混溶，然后在外力(磁力搅拌、高速剪切等)作用下，将药物的有机相快速注入到含有表面活性剂或聚合物稳定剂的水相中，通过控制水浴温度、剪切速度以及剪切时间等工艺参数，即可制备纳米混悬液。该技术缺点明显：粒径分布宽，物理稳定性差，容易发生奥氏熟化，残留有机溶剂不仅会降低胶体分散系的物理稳定性，且给药后容易引发不良反应；制备的无定型态药物在储存过程中易向稳定的结晶态转变，从而影响生物利用度。

超临界流体技术根据药物在超临界流体中的溶解性，可将纳米结晶的制备方法分为溶剂法和反溶剂法两大类。溶剂法是通过压力的快速降低制备纳米结晶，而反溶剂法则是利用CO₂的高度扩散和混合作用制备纳米结晶。该技术具有高效节能、绿色环保等优势，日益受到人们的重视，但生产成本较高，不易于工业化大规模生产。另外，沉淀-均质、研磨-均质、冷冻干燥-均质以及喷雾干燥-均质等联用技术也有报道。

发明内容

基于以上背景技术，针对现有的球磨技术、微射流技术、高压均质技术，超临界流体技术的不足，本发明的目的是提供一种稳定的纳米混悬液制备方法，利用泡腾法产生气泡的分散混合作用和稳定剂的稳定作用来制备纳米混悬液，这就解决了纳米混悬液制备复杂、仪器要求高、重现性差、生产成本高等技术问题。

本发明是通过如下技术实现的：

本发明利用泡腾法产生气泡的分散混合作用来制备纳米混悬液，具体步骤以下：将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀作为有机酸相，将碳酸盐以及其它药学上可接受辅料溶于水中作为碳酸盐相，将两相混合，或振摇或涡旋，即得纳米混悬液。

另外，上述纳米混悬液也可以通过以下方法制备：将药物、稳定剂、有机酸以及其它药学上可接受辅料混合均匀，对其进行粉碎、研磨等制剂技术处理后，与碳酸盐以及其它药学上可接受辅料混合均匀后，制备固体制剂，此固体制剂在体内或体外，遇水即可形成纳米混悬液。

上述有机酸相的混合方法包括直接机械分散混合，有机溶剂溶解后挥干混合，加热熔融混合等。

上述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或多种的混合物。

上述有机酸是指具有酸性的有机化合物，包含酸源来自于羧基、磺酸基、亚磺酸基、硫羧酸基等的有机化合物，典型的包括：柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、己二酸、抗坏血酸、乳酸、乳糖酸、咖啡酸、绿原酸、脂肪酸、氨基酸、硼酸、苯甲酸、水杨酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸等，或其混合物。