[发明专利]一种环肽类化合物的组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种含水量在3％‑20％的环肽类化合物的组合物，其环肽类化合物结构如式I所示，并且公开了其制备方法和用途。

技术领域

本发明涉及化合物组合物，更具体地涉及一种环肽类化合物与水的组合物及其制备方法和用途。

背景技术

米卡芬净(Micafungin)是一种新型棘白菌素类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞壁的组成成分β-1,3-D-葡聚糖合成酶，破坏真菌细胞结构，使之溶解。米卡芬净广泛用于治疗各种感染，尤其是曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌、放线菌、组织胞浆菌、皮肤癣菌和镰刀菌等引起的感染。

米卡芬净钠(Micafungin Sodium，又称FK463)是药品Mycamine(米开民)的活性药物成分。米卡芬净钠盐的化学结构如式Ⅰ所示：

5-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(R)-2-氨甲酰基-1-羟乙基]-11,20,21,25-四羟基-15-[(R)-1-羟乙基]-26-甲基-2,5,8,14,17,23-六氧-18-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑-3-基]苯甲酰氨基]-1,4,7,13,16,22-六氮杂三环[22.3.0.0^9,13]二十七-6-基]-1,2-二羟乙基]-2-羟苯基硫酸钠。

式I化合物为多肽类化合物，稳定性差，在运输或长期保存时，会有降解产物生成影响其质量和药效。且式I化合物难于被结晶，通常情况下为无定形状态。

美国专利6,107,458和7,199,248以及WO96/11210公开了制备和提纯式I化合物的方法。其中，美国专利7,199,248将米卡芬净DIPEA(二异丙基乙基胺)盐通过过滤和色谱分离提纯后，再使用丙酮和乙酸乙酯沉淀，得到无定型的式I化合物。

Atsushi Ohigashi等人在Journal of Synthesit Organic Chemistry(合成有机化学杂志)2006年第64卷第12期上发表的论文“Process Development of Micafungin,aNovel Lipopeptide Antifungal Agent”中介绍，在式I化合物的离子交换洗脱溶液中加入丙酮和乙酸乙酯混合液使式I化合物沉淀，能够得到无定型的式I化合物。

此外，藤泽药品工业株式会社的专利申请WO03/018615公开了一种式I化合物的新晶型及其制备方法。WO03/018615使用无定型的式I化合物溶解在含水的单一醇类溶液或含水的丙酮溶液中，加入乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和乙腈等溶剂，得到式I化合物B82型针状晶体。该晶体在有机溶剂中结晶得到，显微镜下形态为针状晶体，X-射线粉末衍射在2θ角4.6°、5.5°、9.0°、9.8°、16.9°有峰。

藤泽药品工业株式会社，YAMASHITA等人在生物工学杂志2005年第83卷发表的论文“Study of Industrial Manufacturing Methods for Micafungin(FK463)中提到FK463通过溶剂的优化和PH的控制成功得到针状晶体，没有具体的实施方式和晶体数据。由于该公司在先的专利申请WO03/018615公开了式I化合物的B82型针状晶体，可见YAMASHITA等人获得的也是B82型针状晶体

本发明人按照专利WO03/018615实施例1的方法进行了B82型针状晶体的制备，使用光学显微镜观察所获得的晶体，尺寸约为1um，为细小针状晶体。暴露在环境中，容易吸潮，稳定性差。

目前所公开的米卡芬净钠固体稳定性较差，只能在低温下保存或添加大量赋形剂冻干保证其稳定性，大大制约了米卡芬净钠药品用途的发展。如果能够找到一种稳定的米卡芬净钠固体形式，就能够将其制备成多种不同剂型，例如冻干粉针剂、片剂、胶囊、软膏剂等，方便不同的患者使用。