[发明专利]促进造血损伤修复的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医学领域，特别涉及一种促进造血损伤修复的药物组合物，具体涉及包含重组人骨形态发生蛋白-2(bone morphogenetic protein，rhBMP-2)和人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)的组合物，用于促进造血损伤修复方面。

背景技术

近年来，全球范围内由于环境污染、化学污染、电离辐射等因素所引发的恶性肿瘤、急性放射病及各类血液病的发病率不断提高，现阶段临床上主要采用放疗和化疗手段治疗肿瘤。骨髓抑制是放化疗中最常见的毒副作用之一，但当机体受到致死剂量的射线照射或者接受相当剂量的化疗药物后，会导致造血功能严重衰竭，甚至并发感染及出血等症状，导致死亡，因此恢复和重建造血功能是造血损伤修复研究的重中之重。

机体造血重建分为两个阶段，即早期由造血祖细胞主导和晚期由造血干细胞主导的造血功能的恢复。前者用来维持和提供移植前期外周血细胞和淋巴免疫细胞，后者的作用是后期替代并维持永久性正常造血功能。因此通过相关药物干预，同时刺激造血祖细胞和造血干细胞功能的发挥，是加快造血损伤修复的关键。

造血细胞因子能够对造血干细胞的增殖和分化起到重要作用，在造血功能极度低下的状况下，应用大剂量的造血细胞因子将有利于促进或加速造血功能的恢复或成熟血细胞的生成。目前临床上主要用集落刺激因子来促进造血功能的恢复。集落刺激因子(CSFs)包括粒系集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、M-CSF等。其中GM-CSF具有促进粒细胞-巨噬细胞集落生成的作用，主要用于肿瘤放射/化疗后白细胞减少的防治、骨髓衰竭病人的白细胞减少等，其常见的不良反应有低血压、发热、恶心、水肿、胸痛和骨痛。G-CSF主要作用是促进粒细胞生成，对造血细胞的生长和分化起介导作用，具有刺激骨髓细胞增殖和成熟的生物学功能，1991年被批准用于临床治疗，与GM-CSF应用范围相似，但副作用轻；M-CSF主要功能是通过调控单个核吞噬细胞，影响其存活、增殖和分化，从而刺激造血。

集落刺激因子虽然疗效快，但价格昂贵，此外还存在一些临床问题，如使用高剂量会产生骨痛，并伴随着发热等不良反应；一些肿瘤细胞，如白血病细胞具有CSF的正常受体，用药后可能通过提高宿主残余肿瘤细胞的增殖，提高肿瘤的复发率。另外，由于CSF是直接刺激无自我更新能力的造血祖细胞的增殖，导致造血祖细胞的耗竭，不利于长期的造血功能的恢复，甚至导致骨髓储备不足，同时，由于其作用稳定性差，往往导致外周血及骨髓象中充满大量幼稚白细胞，使白细胞计数呈现成倍增长、成倍下降的现象，患者为维持正常疗程不得不反复用药。并且用集落因子动员外周血干细胞用于细胞移植时，很难在一个给药疗程获得足量的外周血干细胞用于移植，对于移植供体带来更多痛苦，同时增加了移植受体患者的危险率。

近年来研究发现多种生长因子可以促进高剂量化疗组或正常组小鼠外周血干细胞动员，或提高放化疗后骨髓有核细胞数量，恢复外周血白细胞数量，其中包括骨形态发生蛋白。骨形态发生蛋白是转化生长因子(TGF-β)超家族的成员，对胚胎骨形成及出生后骨骼发育有重要作用。其中BMP-2是最重要的成员之一，已实现了基因工程制备，并已获得FDA批准应用于临床骨组织修复。目前关于BMP-2的研究大部分集中在骨修复方面，近年来研究表明，BMP还与动物胚胎时期的造血发生关系密切。在BMP家族中，BMP-4已被证明具有促进造血的功能，并且有文献报道造血细胞因子与BMP-4合用能显著促进造血干细胞的分化。田琼等(田琼,张绍章,张发科.骨形成蛋白对造血的影响[J].中华放射医学与防护杂志,2000(2):140.)报道BMP-2对成年动物造血损伤也具有修复作用。刘昌胜等发现，rhBMP-2融合蛋白对放、化疗引起的造血损伤有有效的治疗作用，但其白细胞数的恢复速度不如粒细胞集落刺激因子快。

目前临床迫切需要能够快速，稳定地对造血损伤起修复作用且副作用低的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种促进造血损伤修复的药物组合物。

本发明的第一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含重组人骨形态发生蛋白-2和人粒细胞刺激因子。

在另一优选例中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述重组人骨形态发生蛋白-2的序列如SEQ ID NO 2所示。

在另一优选例中，所述人粒细胞刺激因子为重组人粒细胞刺激因子。