[发明专利]一种银杏内酯K的制备方法

说明书

本发明公开了一种银杏内酯K的制备方法，包括以下步骤：(1)将银杏内酯B溶于有机溶剂，得溶液；(2)向步骤(1)所得溶液中加入氟化剂进行脱水反应，经分离纯化得到银杏内酯K。本发明银杏内酯K的制备方法操作简单、同时具有较高的收率和纯度，便于工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及一种银杏内酯K的制备方法。

背景技术

银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的药理作用和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。其中银杏内酯K(英文名Ginkgolide K，缩写为GK)，经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。银杏内酯K(GK)结构如下：

目前，已有多篇文献报道了银杏内酯K的药理作用，其不仅是一种强血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，还能有效改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减少组织坏死。可见，银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。但银杏内酯K在天然产物中含量极其稀少，且分离十分困难，阻碍了该化合物在实际中的应用。

由于银杏内酯B(英文名Ginkgolide B，缩写为GB)，在天然产物中含量较高，且结构与银杏内酯K类似，目前有许多报道以其为初始原料制备银杏内酯K。

其中，专利CN1919848A、CN102002052A报道了在碱性水溶液或在碱性水-醇混合液中加入银杏内酯B加热反应，然后酸化后静置析晶、过滤或浓缩析晶，最后重结晶得到银杏内酯K的方法。而Zekri等报道(Ionization constants of Ginkgolide B in aqueoussolution,Analytical Chemistry，1996,68(15):2598-2604)银杏内酯B在碱性条件下不稳定极易开环，造成副产物的增多。因此，以银杏内酯B为原料，令其在碱性条件下脱水的方法，由于副产物较多，难于分离纯化银杏内酯K，不适合于工业应用。

专利CN101824041A报道了一种银杏内酯B在盐酸、硫酸等无机酸条件下在有机溶剂中高温反应制备银杏内酯K的方法，其反应温度较高，且收率不详，难以放大生产。

因此，目前亟需一种操作简单、收率较高、纯度较高，且便于工业化放大生产的银杏内酯K制备方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种银杏内酯K的制备方法，包括以下步骤：

(1)将银杏内酯B溶于有机溶剂，得溶液；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入氟化剂进行脱水反应，经分离纯化得到银杏内酯K，合成路线如下：

所述氟化剂是指可以与羟基发生氟化反应的试剂，使羟基被氟原子所取代，包括亲核型氟化剂和亲电型氟化剂(氟化剂的研究进展，杨燕等，中国科技信息2010年第21期，第144-145页)。

在本发明中，优选亲核型氟化剂，包括SF₄以及二烷胺基三氟化硫化合物。其中，二烷胺基三氟化硫化合物优选二乙胺基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫、4-吗啉三氟化硫、吡咯烷酮三氟化硫、氮杂环己烷三氟化硫等。

进一步优选地，所述有机溶剂为经过无水处理的有机溶剂。

进一步优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或三氯甲烷中的任一种。

进一步优选地，所述氟化剂选自二乙胺基三氟化硫或双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫。