[发明专利]7‑（3‑氨甲基‑4‑取代苄氧亚胺基‑1‑吡咯烷基）萘啶酮羧酸类化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物；更具体地说，本发明涉及的萘啶酮羧酸类化合物的1-位取代基是(1R,2S)-2-氟环丙基；7-位取代基是3-氨甲基-4-取代苄氧亚胺基-1-吡咯烷基。

背景技术

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统计，全球每年有800万新增TB患者，近300万人死于结核，近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态MTB的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册，2009，30(1)：19-24)。

氟喹诺酮类抗菌药物普遍具有良好的药动学性质，不良反应较小，适合长期给药。其中某些品种具有良好的抗结核活性，它们与其他一、二线抗TB药物之间无交叉耐药性，且MTB对其耐药发生率相对较低。世界卫生组织(WHO)于1996年推出的耐药TB处理指南明确把氟喹诺酮类抗菌药，如环丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作为二线抗TB药物，与其他抗TB药物联合使用治疗MDR-TB及对不能耐受一线抗TB药物的患者使用(中国新药杂志，2010，19(3)：190-198)。其中，司帕沙星的抗TB活性较强，但因其存在明显的光毒性而被严格限制使用。随着环丙沙星和氧氟沙星的广泛使用，MTB对这两个品种的耐药性逐年增加，已引起人们的极大关注。

莫西沙星被认为是抗结核活性最强的新氟喹诺酮类抗菌药。Hu等研究发现，莫西沙星不仅对生长缓慢的MTB具有明确的杀菌活性，而且对耐受高浓度利福平的持留菌 也表现出有效的杀灭活性(Antimicrob Agents Chemother,2003，47(2):653-657)。小鼠感染MTB模型的研究结果表明，用莫西沙星替代标准治疗方案中的异烟肼，其疗程可由6个月缩短至4个月(Am J RespirCrit Care Med,2006,174(1):94-101)。本品用于治疗TB的III期临床试验已接近完成，预期明年获得美国FDA批准上市。

新一代氟喹诺酮类抗菌药吉米沙星对革兰阴性菌和革兰阳性菌具有良好广谱活性，是美国FDA批准的首个用于治疗多重耐药性肺炎链球菌感染的氟喹诺酮类药物(国外医药-抗生素分册,2002,23(6):279-283)，但其抗MTB活性较差。

2013年，本专利发明人公开了具有以下通式[X]的氟喹诺酮类化合物及其抗革兰阳性菌的活性(CN201310428280.1)：

其中，与本专利有相关性的A代表N、CH、COCH₃、CCl；R代表甲基、乙基、苄基。但其苄基中的苯环上并无任何取代基。

为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了7-位具有各种3-氨甲基-4-取代苄氧亚胺基-1-吡咯烷基取代基的1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]萘啶酮羧酸类化合物，并测定了它们体外抗MTB活性。最终发现，其具有意想不到的强大抗MTB活性，与抗结核氟喹诺酮类药物(如环丙沙星，莫西沙星等)相比，尤其是对MDR-MTB具有更加优越的活性。

发明内容

本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的萘啶酮羧酸类化合物及其药用盐，

其中：

R代表氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、次甲基二氧基。

在本发明的通式(I)化合物的吡咯烷基部分中，由于含有肟基，因此通式(I)化合物可以E型或Z型或E型和Z型混合物的形式存在，本发明通式(I)化合物包括所有这些异构体和混合物。

本发明的式(I)化合物的在药学上可接受的非毒性的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、硫酸形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸形成的盐，以及氨基酸，如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸形成的盐或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。