[发明专利]扎鲁司特的制备工艺

说明书

本发明属精细化工产品的生产领域，特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特的制备工艺，其于惰性溶剂中，将4‑(1‑甲基‑5‑环戊酰基氨基吲哚‑3‑基甲基)‑3‑甲氧基苯甲酸与2‑甲基苯磺酰胺在氯代1，3‑二甲基‑2‑氯咪唑啉及有机碱作用下，于室温下反应，即得目的产物扎鲁司特；所述4‑(1‑甲基‑5‑环戊酰基氨基吲哚‑3‑基甲基)‑3‑甲氧基苯甲酸、2‑甲基苯磺酰胺和氯代1，3‑二甲基‑2‑氯咪唑啉的摩尔比为：1：1～2：1～3。本发明纯度高，质量好，操作简便，可满足规模化生产及医药生产的要求。

技术领域

本发明属精细化工产品的生产领域，特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特的制备工艺。

背景技术

扎鲁司特(Zafirlukast，1)，化学名为[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基)磺酰胺基羰基]苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯，是一种白三烯受体拮抗剂，竞争性抑制白三烯活性，适用于哮喘的预防和长期治疗。

扎鲁司特的结构式：

作为已有制备扎鲁司特的方法，在美国专利(Brown FJ,Bemstein PR,Yee YK,etal.Heterocyclic amide derivatives:US,4859692.1989-08-22.)中介绍了以4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与2-甲基苯磺酰胺，以1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺(EDC)作为缩合剂制备扎鲁司特的方法，该制备过程尽管反应收率高(98％)，但由于所用缩合剂(EDC)价格昂贵，致使原材料成本高，难以在规模化生产中应用。反应原理如下：

作为上述制备扎鲁司特的方法的改进，在文献(李伟，宁奇，扎鲁司特的合成。中国医药工业杂志，2004,35:451-452；Manne SR,Muppa KK,Keesari S,et al.An improvedprocess for the preparation of zafirlukast:IN,2002MA00992.2007-08-03；Goverdhan G,Reddy AR,Sampath A,et al.An improved and scalable process forzafirlukast:An asthma drug.Org.Process Res.Dev.,2009,13:67-72；Goverdhan G,Reddy AR,Srinivas K,et al.Identification,characterization and synthesis ofimpurities of zafirlukast.J.Pharm.Biomed Anal.,2009,49:895-900)中介绍了以二环己基碳二亚胺(DCC)作为缩合剂代替价格昂贵的1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺(EDC)，制备扎鲁司特的方法。

虽然该过程收率良好(68～92％)，但最近的分析结果表明(Goverdhan G,ReddyAR,Himabindu V,Reddy GM,Synthesis and characterization of critical processrelated impurities of an asthma drug-Zafi rlukast,J.Saudi Chem.Soc.,2014,18:129-138)，二环己基碳二亚胺(DCC)在反应过程中的直接参与反应，将导致杂质的产生。反应原理如下：

实验表明：如果将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与DCC单独反应，可以得到高含量的环己胺缩合产物(收率50～60％)。杂质的产生过程如下：