[发明专利]一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类PKB/Akt抑制剂的关键中间体N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的制备方法。

背景技术

癌症已经成为全球威胁人类健康的首要疾病之一，我国已经成为世界第二大癌症高发国。迄今为止，临床针对癌症患者的治疗除了外科手术治疗、放射治疗外，化疗依然是治疗肿瘤患者最有效的方法。

Akt癌基因是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又被命名为蛋白激酶B(PKB)。迄今为止，发现在哺乳动物中PKB/Akt存在三种亚型：PKB_α/Akt₁、PKB_β/Akt₂、PKB_γ/Akt₃。在逆转录致癌病毒中发现PKB/Akt蛋白的存在，人们认为它可能是一个原癌基因。而且，在许多肿瘤中都可以检测到PKB/Akt活性的大幅度升高，PKB/Akt的激活是某些化疗药物治疗效果不理想的原因之一。因此，如果能发现一种PKB/Akt的特异性抑制剂，就有可能抑制PKB/Akt的抗凋亡作用，成为比放疗、化疗更有效的治疗癌症的药物。因此，发现此类抗增值性疾病的药物仍是化学药物工作者的重要内容之一。

WO2011082270A报道了一类吡啶并咪唑化合物，如化合物(Ⅶ)、化合物(Ⅷ)以及化合物(Ⅸ)，具有潜在抑制PKB/Akt作用，可进行治疗增殖性疾病如癌症等。

从上述化合物的结构来看，N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)是合成这些化合物的一个关键中间体。

可是目前，化合物(Ⅰ)的合成方法只有一篇文献报道。WO2011082270利用4-(1-叔丁氧羰基胺基环丁基)苯甲酸为原料，通过两步反应制备了N-叔丁氧羰基-1-(4-胺基苯基)环丁胺。但是反应不仅需要使用价格非常昂贵的原料4-(1-叔丁氧羰基胺基环丁基)苯甲酸，而且需要使用比较危险的试剂叠氮磷酸二苯酯，反应收率很低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)的方法。

上述式(Ⅰ)中，R为氢、苄基、乙酰基或甲酸酯，其中甲酸酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸叔丁酯、甲酸异丁酯、甲酸苄酯、甲酸苯酯。

包含如下步骤：

(a)、以1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)为原料，发生硝化反应形成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)；

(b)、化合物(Ⅲ)在氧化剂作用下水解成1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)；

(c)、化合物(Ⅳ)发生重排反应，得到1-(4-硝基苯基)环丁胺(Ⅴ)；

(d)、化合物(Ⅴ)可进一步与相应的试剂反应得N-取代-1-(-4-硝基苯基)环丁胺(Ⅵ)；

(e)、化合物(Ⅴ)或者化合物(Ⅵ)在还原剂作用下反应形成N-取代-1-(4-胺基苯基)环丁胺(Ⅰ)。

本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应是在酸性条件下进行的，所用的酸选自浓硫酸、醋酸、甲磺酸，其中所用的酸优选为甲磺酸。

本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应是在硝化试剂存在下进行的，所用的硝化试剂选自硝酸钙、硝酸钾、硝酸镁、硝酸，其中所用的硝化试剂优选为硝酸镁。

本发明所述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应温度为-20～50℃

上述从1-苯基环丁烷甲腈(Ⅱ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)的反应的操作过程大致如下：

在反应瓶中加入酸和硝化试剂，随后加入化合物(Ⅱ)，随后反应1～5小时。将体系倒入水中，析出化合物(Ⅲ)粗品，直接进行下一步反应。

本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的反应需要使用氧化剂，所用的氧化剂为过氧化氢、过硼酸钠、过硼酸钾，其中所用的氧化剂优选为过氧化氢。

本发明所述从1-(4-硝基苯基)环丁烷甲腈(Ⅲ)制备1-(4-硝基苯基)环丁烷甲酰胺(Ⅳ)的反应是在碱性条件下进行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾和碳酸钠，其中所用的碱优选为氢氧化钠。