[发明专利]一种噻吩酰胺取代的手性膦二茂铁催化剂的合成方法及应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种噻吩酰胺取代的手性膦二茂铁的合成方法，及其用作促进Morita-Baylis-Hillman碳酸酯参与的不对称[3+2]环加成反应的催化剂。

(二)技术背景

[3+2]环加成反应是构建双五元环、五元并杂环等复杂结构且具有生理活性化合物的高效方法。近年来，手性膦催化不对称[3+2]环加成反应成为化学家们研究的热点。常见的催化[3+2]环加成反应的含膦催化剂可分为两大类：单手性膦催化体系(如式A、C所示)、双功能手性膦体系(如式B所示)。

1997年Zhang等首次将手性环膦[2,2,1]己烷衍生物A应用于不对称[3+2]环加成反应，其中结构A中异丙基具一定的位阻作用，使得缺电子的烯烃与烯丙基负离子以特定方向结合，得到高选择性的目标产物。该环状膦活性较高，但稳定性较差，且制备工艺复杂，其中涉及不对称氢化，使用了较昂贵的手性硼试剂(+)-IpcBH₂。(J.Am.Chem.Soc.1997,119,3837-3838.)

2007年，Miller课题组首次以丙氨酸为底物，通过结构修饰，获得双功能手性膦催化剂B，其中膦作为Lewis碱，酰胺中的氢作为酸(具氢键作用)，二者协同催化不对称[3+2]环加成反应。该催化剂结构简单，催化活性较高，催化速率快(-25℃,30h可反应完全)，但是由于膦与脂肪碳链相接，很容易被氧化，制备过程需严格控制反应条件，以防止膦的氧化。(J.Am.Chem.Soc.2007,129,10988-10989.)

各类有机膦催化不对称反应时，具有反应速率较快、立体选择性较高、催化剂用量较少等优点，但也存在价格昂贵，容易被氧化，稳定性不如叔胺等缺点。而二茂铁骨架具有合适的刚性结构、易衍生化、平面手性、立体位阻、稳定性、廉价易得等特性，常作为金属催化的手性配体广泛应用于各类不对称催化反应，如[3+2]环加成反应、羰基的不对称加成反应等。在作为配体应用时会涉及到金属盐的筛选，而大部分反应需用到贵金属，且金属配体共催化也会导致重金属污染等环境问题。若能够将含膦二茂铁单独应用于催化不对称反应中，则可以避免上述的问题。

2008年，Marinetti课题组首次以二茂铁作为骨架，将手性膦引入其中，构成具平面手性的二茂铁膦催化剂C，高选择性的催化不对称[3+2]环加成反应(J.Am.Chem.Soc.2008,130,14030-14031)。该催化剂利用膦的亲核性，发挥催化作用，利用二茂铁的平面手性及位阻效应发挥手性诱导作用。由于二茂铁的特性，使得该催化剂的稳定性有所提高，但该催化剂制备过程复杂，条件苛刻，需用到危险试剂NaBH₃CN，且反应温度需要-70℃的低温。(Adv.Synth.Catal.2009,351,1968-1976)

且对比于单膦体系催化，若同时通过氢键的作用进行亲电活化，即联合Lewis碱与酸的特性，不仅可以提高催化活性，而且能有较好立体选择性。

而以二茂铁为骨架的双功能手性膦小分子催化不对称[3+2]环加成反应的研究较少，因此发展此类新型高效的手性含膦小分子催化剂成为研究者追求的目标。

(三)发明内容

本发明的目的是克服现有催化剂的缺点，提供一种用于高效催化不对称[3+2]环加成反应的噻吩酰胺取代的手性膦二茂铁衍生物的制备方法。该催化剂具有制备工艺简单，稳定性好，催化效果佳---目标产物对映体选择性及非对映体选择性高。

本发明采用的技术方案是：

一种如式(I)所示的化合物手性膦二茂铁衍生物，将其应用于MBH碳酸酯参与的不对称[3+2]环加成反应。

一种如式(I)所示的

其中R为H或Cl。

较为具体的，合成方法为：

以式(II)所示的(1S)-二苯基膦基-(2R)-氨基乙基二茂铁和式(III)所示的噻吩羧酸为原料，混溶于有机溶剂A中，以N,N'-二(环己基)碳酰亚胺(DCC)为催化剂，于0～40℃反应1～4小时，反应结束后，反应混合物经后处理得到如式(I)所示的噻吩酰胺取代的手性膦二茂铁；具体反应式如下：

其中R为H或Cl；

进一步，所述有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃一种，优选为二氯甲烷；

所述有机溶剂的质量用量是化合物(II)的5～20倍，优选为8～15倍；