[发明专利]扎鲁司特中间体的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于精细化工产品的生产领域，特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特中间体的制备工艺。

背景技术

扎鲁司特(Zafirlukast，1)，化学名为[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基)磺酰胺基羰基]苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-亚甲基]氨基甲酸环戊酯，是一种白三烯受体拮抗剂，竞争性抑制白三烯活性，适用于哮喘的预防和长期治疗。

扎鲁司特的结构式：

在扎鲁司特的分子结构中3-甲氧基-4-(5-氨基-1-甲基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸是该结构的核心结构单元。如下所示：

该结构单元的前体化合物是3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-基甲基)苯甲酸衍生物(结构如下式)，因此，该中间体的制备成为扎鲁司特制备技术的关键。

作为该中间体的已有制备方法，在文献(李伟，宁奇，扎鲁司特的合成.中国医药工业杂志，2004,35:451-452；Brown FJ,Bemstein PR,Yee YK,et al.Heterocyclic amide derivatives:US,4859692)中介绍了以5-硝基吲哚为原料，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为烷基化试剂，在氧化银作用下，通过付氏烷基化反应得到3-甲氧基-4-(5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯；再通过进一步的N-烷基化制得3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基-吲哚-3-亚甲基)苯甲酸甲酯；最后水解得到3-甲氧基-4-(5-硝基-1-甲基吲哚-3-基甲基)苯甲酸。反应总收率约30％。作为该反应过程关键步骤：烷基化反应中，价格昂贵的氧化银的使用，极大限制了该方法在规模化生产中的应用。反应原理如下：

作为上述方法的改进工艺，在文献(Srinivas K,Srinivasan N,Ramakrishna M,et al.,Org.Process Res.Dev.2004,8:952-954；吴孝国，毛亚琴，扎鲁司特的合成工艺改进，中国现代应用药学杂志，2009,26:36-38)中介绍了，以1-甲基-5-硝基吲哚为反应底物，4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸为烷基化试剂，溴化锌作为催化剂，收率提高到62％。

在专利(杨立民，一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法，CN101104601A)中介绍了在路易斯酸作用下，以5-硝基吲哚为原料，3-甲氧基-4-甲氧羰基苯甲酰氯为酰基化试剂，通过付氏酰基化反应及羰基还原过程制备扎鲁司特中间体的方法。该工艺过程中在第二步骤的羰基还原时，通过高温(180～200℃)在水合肼和强碱条件下进行。尽管收率较高(70％)，但高温反应条件在规模化生产中对反应设备要求较高，同时强碱条件下产品质量难以保障。

另外，文献(Mahadevan A,Sard H,Gonzalez M,McKew JC,A general method for C₃reductive alkylation of indoles,Tetrahedron Letters,2003,44:4589-4591)报导了以路易斯酸三氟化硼乙醚为催化剂，5-硝基吲哚和3-甲氧基-4-甲酰基苯甲酸酯为原料，通过还原-烷基化的方法制备该中间体的方法，收率52％。

但该反应过程中，将导致双吲哚衍生物(宫海伟，解正峰，合成双吲哚甲烷类衍生物的研究进展，有机化学，2012,32:1195-1207)的产生，由此将导致产品的纯化困难。

近年来的分析结果表明(Goverdhan G,Reddy AR,Sampath A,et al.,An improved and scalable process for zafirlukast:an asthma drug.Org.Process Res.Dev.,2009,13:67-72)，以4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为烷基化试剂，通过付氏烷基化制备3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-亚甲基)苯甲酸衍生物的过程中，将导致在吲哚的2-位和3-位同时进行烷基化，从而产生双取代吲哚杂质。反应原理如下：