[发明专利]一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法

权利要求书

1.一种抗血栓药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：

(a)使如式(Ⅰ)所示的化合物在低温-5-5℃条件加到如式(Ⅱ)所示的化合物及缚酸剂三乙胺体系中，后升至室温反应8-12h发生酰胺化反应，后加入固体强碱和相转移催化剂于10-80℃关环反应得到如式(Ⅲ)所示的化合物；所述的固体强碱为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；

(b)如式(Ⅳ)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入浓酸后-5-5℃与亚硝酸钠溶液重氮化后与式(Ⅴ)所示的化合物在醋酸钠的作用下腙合反应得到如式(Ⅵ)所示的化合物；所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮中的一种或几种；

(c)如式(Ⅲ)所示的化合物与式(Ⅶ)所示的化合物在二甲亚砜溶剂中，碱存在下加入催化剂发生取代反应得到式(Ⅷ)所示的化合物；所述的催化剂为碘化亚铜，三苯基膦溴化亚铜或醋酸钯中的一种，所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸锂中的一种；

(d)在碱及相转移催化剂的作用下，如式(Ⅷ)所示的化合物与式(Ⅵ)所示的化合物在甲苯体系中发生关环反应，后在过量酸下发生消除反应得到如式(Ⅸ)所示的化合物；所述的碱为三乙胺或吡啶或碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种；

所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；

(e)如式(Ⅸ)所示的化合物在过量的醇-氨体系中发生酰胺化反应得到如式(Ⅹ)所示的化合物，即阿哌沙班；

其中，式(Ⅰ)化合物中X选自卤素。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于：

所述的步骤(a)中，

如式(I)所示的化合物中X为氯，溴，碘，氟；

加入如式(I)所示的化合物时温度为-5-5℃，酰胺化反应时间为8-12h；

关环反应的温度为40-50℃，反应时间为4-6h。

3.根据权利要求2的方法，其特征在于：如式(I)所示的化合物中X为溴。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的步骤(b)中，所述的浓酸为氢卤酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸中的一种或几种；

对甲氧基苯胺先发生重氮化反应的时间为0.5-1h。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述的步骤(c)中，催化剂的用量为式(III)所示的化合物摩尔用量的0.03-0.1个当量。

6.根据权利要求1的方法，其特征在于：所示的步骤(d)中，所述的碱和相转移催化剂的摩尔比为1:0.1-1:1；所述的酸为氢卤酸，硫酸，硝酸中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的步骤(d)中，所述的碱为碳酸钾；

所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于：所示的步骤(e)中，

如式(Ⅸ)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的溶剂为甲醇，乙醇或乙二醇，异丙醇中的一种或几种；

如式(Ⅸ)所示的化合物与氨酰胺化反应使用的醇-氨浓度为10％-20％。