[发明专利]一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。

背景技术

阿哌沙班(Apixaban)于2011年3月在欧盟批准上市，是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)。与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比，阿哌沙班在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。

目前国际公开的阿哌沙班主要合成工艺有：

(1)专利WO2010/30983；

(2)专利WO03026652；

(3)专利WO03049681，US2006/0069258；

(4)专利CN101967145；

(5)专利WO2007001385；

(6)文献DonaldJ.P.Pinto,MichaelJ.Orwat,Stephanie Koch，al.J.Med.Chem.2007,50(22),5339–5356页等。

2010年Auspex Pharmaceuticals公司公开的世界专利WO2010/030983提供了制备阿哌沙班的路线，如下化学步骤。该路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合制备化合物2，2再在氯仿中以五氯化磷进行α-活泼氢的二氯化、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到化合物3。然后以对甲氧苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生(雅-克林格曼Japp-Klingmann)腙合成反应制得化合物Ⅵ，Ⅵ与化合物3经[3+2]环合-消除反应策略生成吡唑化合物4，4与δ-戊内酰胺在类似乌尔曼(Ullmann)反应条件下缩合生成化合物Ⅸ，Ⅸ在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物。该路线Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，使得路线设计不够合理，总收率较低，不适用于工业化生产且反应中使用含碘原料成本高。

Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003/049681中给出了一条使用成本高的含碘有机试剂的路线，总收率只有5.2％。Bristol-Myers Squibb公司于2006年又公开了该药的工艺专利(US2006/0069258)，路线以对硝基苯胺为原料，与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物5，5经五氯化磷二氯化后，在碳酸锂和氯化锂存在下加热缩合消除得化合物8。另一化合物Ⅵ由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯发生Japp-Klingmann腙合成反应制得，化合物Ⅵ与化合物8经环合-消除反应得到化合物9，9经钯碳氢化还原得到氨基化合物10，10与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物Ⅸ，最后在N,N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中经氨解得目标化合物阿哌沙班。该路线虽然避免使用了用成本高的含碘原料但用到昂贵的钯碳氢化条件，总收率也有一定的提高，但合成路线较长，化合物及成品杂质不易控制；同时还使用大量的5-溴戊酰氯和五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，这些不足都限制了工业化生产；最后一步氨解使用了N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂易残留不易除去，使产品很难达到API标准。

中国专利公开号为CN101967145披露了Apixaban的合成路线，如下所述。该路线类似第3种路线，以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物6，6以五氯化磷进行二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物12，12被硫化钠还原为化合物13，13与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应得到14，14与3经过[3+2]环合-消除反应得到Ⅸ，最后氨解得到阿哌沙班。此路线采用一锅伐，虽然可减少路线但杂质难以控制，产率低，且反应中用到大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产。

综述上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在如下缺陷：原辅材料昂贵，如使用价格昂贵的含碘试剂，用到昂贵的钯碳氢化条件等；或反应条件的局限性导致总产率太低不宜用于工业化生产，或反应中使用大量五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，限制其用于工业化生产或反应过程中产生大量酸性和含重金属的废水废渣对环境污染大。

发明内容