[发明专利]1‑（1’,3’,4’,6’–四‑O‑乙酰基‑α/β‑D‑葡萄吡喃糖）‑4‑对位取代芳基‑[1,2,3]‑三唑及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物1-（1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖）-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I及其制备方法和应用。

本发明提供具有良好抗直肠癌活性的化合物1-（1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖）-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I。

背景技术

直肠癌是指从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间的癌，是消化道最常见的恶性肿瘤之一。直肠癌位置低，容易被直肠指诊及乙状结肠镜诊断。目前，直肠癌的治疗需要以外科手术为主，辅以化疗、放疗的综合治疗。对于手术治疗，因其位置深入盆腔，解剖关系复杂，手术不易彻底，术后复发率高。中下段直肠癌与肛管括约肌接近，手术时很难保留肛门及其功能是手术的一个难题，也是手术方法上争论最多的一种疾病。化疗、放疗在杀死癌细胞的同时也会将正常细胞杀死，还能导致胃肠功能紊乱、骨髓抑制等副作用，大大降低了患者的生存质量。因此，寻找一种代替或部分代替手术、化疗、放疗方法的药物，具有十分重要的意义。

本发明涉及的化合物1-（1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖）-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I经过检测具有良好的抗肿瘤活性，是未见文献报道的新化合物。本发明所用的原料为2-氨基葡萄糖是可以来自壳聚糖降解的产物。壳聚糖在动物体内的降解成为2-氨基葡萄糖。壳聚糖也有文献报道具有抗肿瘤的生物活性。在其单体2-位氨基衍生化后，新化合物的生物活性研究，为其相应的聚合物的研究提供相应的理论支持。因此在1, 2, 3-三唑类的1-位引入2-氨基葡萄糖的衍生物。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有良好抗直肠癌活性的化合物1-（1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖）-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 及其制备方法。

本发明提供的技术方案是：

1-（1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖）-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I，其结构式如下：

本发明还提供了上述化合物I的合成方法，包括以下步骤：

步骤一：以2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐和叠氮化试剂为原料在碱性条件下反应生成2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体；

步骤二：炔丙醇与4-对位取代基溴苄或4-对位取代基氯苄在无机碱的作用下反应生成4-对位取代基苄基炔丙基醚；所述4-对位取代基为：4-对甲基、4-对甲氧基、4-对氟基、4-对氯基或4-对溴基。

步骤三：2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体与苯基炔丙基醚在溶剂中在一价铜（抗坏血酸钠与二价铜盐如：硫酸铜、乙酸铜、三氟甲烷磺酸铜等原位生成即可或碘化亚铜）催化下发生点击反应反应生成1-（1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖）-4-对位取代溴苄取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I。

上述步骤一中的叠氮化试剂是三氟甲磺酰基叠氮、咪唑-1-磺酰基叠氮盐酸盐的试剂之一；溶剂是乙腈、甲醇、N, N’-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜之一。

上述步骤二中的反应是在溶剂四氢呋喃或N, N’-二甲基甲酰胺中进行并在室温或加热回流条件下完成；所述无机碱是氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯;氢化钠用量为炔丙醇的1.2当量；碳酸钾或碳酸铯为炔丙醇的0.6当量。

上述步骤一的反应完成后，经过洗涤、干燥、过滤、重结晶和柱层析得到2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体。

上述步骤二的反应温度为室温, 反应时间是2- 10 小时。

上述步骤二反应完成后，经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤和浓缩柱层析得到中间体苯基炔丙基醚。

上述步骤三的点击反应是在60 - 100 ℃回流3 – 4小时后，或者微波条件下在60 - 100 ℃反应0.5 -1 小时；反应完成后冷却倾入水中，经过萃取、干燥、浓缩和柱层析后得到产品1-（1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖）-4-对位取代苄基氧甲基-[1, 2, 3]-三唑 I。