[发明专利]一种稳定的盐酸氨溴索大容量注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于一种医用注射液,具体涉及一种稳定的盐酸氨溴索大容量注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索是新一代呼吸粘液调节剂，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。为临床应用广泛的祛痰药之一，疗效肯定，安全性好。

现有盐酸氨溴索临床常用剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂等口服剂型和小容量注射液、粉针、大容量注射液(以葡萄糖或氯化钠为等渗调节剂)等注射剂型。对于口服不方便的患者，或者病情比较严重或急性的患者，常用到盐酸氨溴索注射剂。

但是由于盐酸氨溴索在氧化或碱性条件下不稳定，分解出游离的氨溴索，在储存过程中有关物质增加，影响药物的质量和安全性，在现有技术中，将盐酸氨溴索的溶液的PH控制在比较低或者加入稳定剂，提高盐酸氨溴索注射液的稳定性，但是在用药过程中，由于低PH会给人体带来不适，或者使用稳定剂，增加了生产工艺，同时也增加了生产成本。

专利申请号200510118511.4，公开日2007年5月2日，公开了一种不含葡萄糖的盐酸氨溴索冻干制剂。但是，冻干制剂成本高，没有经过终端灭菌，无菌保证水平低。

专利申请号200710059969.6，公开日2009年4月29日，公开了一种盐酸氨溴索小容量注射液(不含有葡萄糖)专利，其采用控制溶液pH值和加入稳定剂的方法解决盐酸氨溴索在氧化或碱性条件下有关物质增加的问题，但增加了处方的复杂性，同时表面活性剂的加入也增加了不安全因素。

专利申请号201010611335.9，公开日2012年7月11日，公开了一种盐酸氨溴索葡萄糖注射液及其制备方法，提供了一种盐酸氨溴索葡萄糖注射液，但化学稳定性差，盐酸氨溴索含有一个游离氨基，该氨基和葡萄糖在高温条件下可能会发生Maillard反应，即其中的氨基和葡萄糖的醛基可能发生缩合，使有关物质增加，同时这种缩合物可能促使葡萄糖向5-羟甲基糠醛转化使5-羟甲基糠醛含量不合格，从而影响到产品的安全性。特别是高温灭菌、遇光和长期放置易降解，出现含量下降、有关物质增加，甚至不合格等情况，从而影响到产品的安全性。

专利申请号201310332618.3，公开日2012年7月11日，公开了一种包含盐酸氨溴索和果糖的药物组合物，该发明提供的组合应用包装规格为盐酸氨溴索注射液2ml：15mg或4ml：30mg或15mg/瓶或30mg/瓶，果糖注射液250-500ml。临床使用需要二次配制增加污染机会并且使用不便，一般是在不稳定样品没有更好解决办法的情况下的无奈选择。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种稳定的盐酸氨溴索大容量注射液及其制备方法，该注射液组分简单、在比较适合人体pH的条件下，活性成分的稳定性高，保证了用药的安全性，该方法制备条件温和，容易控制，适合工业化大生产。

本发明提供的一种稳定的盐酸氨溴索大容量注射液，含有以下物质：盐酸氨溴索或盐酸氨溴索的纳米制剂、果糖和稳定剂。

所述稳定剂为没食子酸、柠檬酸-磷酸氢二钠或没食子酸、醋酸－醋酸钠中任意一组。

进一步的，一种稳定的盐酸氨溴索大容量注射液，每500ml注射液含有以下物质：盐酸氨溴索0.15g,果糖25g,没食子酸1.8g，柠檬酸6.5g，磷酸氢二钠13.8g。

或，一种稳定的盐酸氨溴索大容量注射液，每1000ml注射液含有以下物质：盐酸氨溴索0.30g，果糖50g，没食子酸3.6g，醋酸钠18g,冰醋酸9.8ml。

本发明提供的一种稳定的盐酸氨溴索大容量注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)浓配罐中，将处方量的果糖在溶解在处方量30％的注射用水，加入已湿润的药用炭，搅拌，过滤脱炭，滤入稀配罐，用注射用水3-5次冲洗浓配罐，并滤入稀配罐；

(2)向稀配罐中补加至处方量75-85％的注射用水，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为3.8-4.5，加入处方量盐酸氨溴索或盐酸氨溴索的纳米制剂、稳定剂、渗透压调节剂以及注射用活性炭(用量0.1％～0.5％(g/ml))，搅拌吸附，过滤脱炭，补加注射用水至全量；

(3)用0.22μm的微孔滤膜精滤，灌装，封口；

(4)灭菌后，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温。