[发明专利]基于氮杂环修饰的维生素D2衍生物、合成及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于氮杂环修饰的维生素D₂衍生物、合成及其应用，属于医药化学领域。

背景技术

维生素D₂是维生素D类的一种重要的活性物质，其在人体内的代谢途径是人体内获得的维生素D首先和血浆蛋白相结合，被血浆蛋白运往肝脏，在酶的作用下转化成25-(OH)-VD，在肝脏中生成的25-(OH)-VD接着被运往肾脏，在羟化酶的作用，使得C-1位上一个羟基，成为具有生物活性的1,25-(OH)₂-VD。维生素D₂具有促进钙吸收、骨钙释放和维持对机体起重要作用的钙离子的恒定，同时能够调节人体对磷的代谢，抑制癌细胞增殖、调节血压和免疫系统等功能。麦角固醇经过紫外光作用下发生光异构化等一系列反应可以转化成维生素D₂。如下结构所示，化合物a和化合物b中的甾体的立体结构与维生素D₂的结构具有高度的相似性，经过开环反应都能转变成维生素D。然而，目前文献报道的关于应用click反应修饰维生素D衍生物的合成存在合成路线长、产率低、合成成本高等不足。

发明内容

本发明的目的在于提供以天然存在的维生素D₂为原料合成基于氮杂环修饰的维生素D₂衍生物，研究其制备方法和它在治疗癌症方面的应用。

实现本发明目的的技术解决方案是：一种基于氮杂环修饰的维生素D₂衍生物，其结构如式Ⅰ所示：

一种基于氮杂环修饰的维生素D₂衍生物式I的合成方法，包括如下步骤：

将化合物2溶于二氯甲烷和水的混合溶剂中，加入CuSO₄、抗坏血酸、3-氨基苯乙炔，然后继续搅拌回流反应，反应结束后经萃取、提纯得到目标化合物，其中，化合物2的结构如下：

上述步骤中，混合溶剂中二氯甲烷与水的体积比为1∶1。

上述步骤中，化合物2与3-氨基苯乙炔、CuSO₄、抗坏血酸的摩尔比为1∶1.5：0.1：0.2。

上述步骤中，搅拌回流反应的温度为40-65℃。

上述步骤中，柱层析纯化过程中采用的硅胶为200-300目，采用的洗脱液为按2∶1体积比混合的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。

一种基于氮杂环修饰的维生素D₂衍生物用在抑制人体乳腺癌细胞MCF-7上的应用。

本发明具有以下显著优点：(1)本次合成的为一种具有显著生理活性的维生素D₂衍生物；(2)首次公开了一类氮杂环修饰的维生素D₂衍生物的合成方法；(3)合成原料易得、反应条件温和，操作简单，且产率较高。(4)初步的MTT实验表明该类化合物对MCF-7细胞具有很好的抑制作用，是一类具有潜在应用抗癌的候选药物。

附图说明

图1化合物3的(¹H NMR，500MHz，溶剂：CDCl₃)核磁共振谱图。

图2化合物3的(¹³C NMR，126MHz，溶剂：CDCl₃)核磁共振谱图。

具体实施方式

本发明的原理：基于我们实验小组已有的工作，根据药物化学中药物设计的经典原理与方法中的相似性原理和拼接原理，我们以维生素D₂为原料，通过取代反应，环加成反应等合成了目标化合物Ⅰ，以期得到具有优良的抗癌等生物活性的药物。

本发明维生素D₂衍生物的合成路线如下：

(一)目标产物(式I)的合成路线

(a)：TsCl(对甲基苯磺酰氯)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，二氯甲烷，三乙胺，室温；(b)：叠氮化钠，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，45℃；(c)：硫酸铜，抗坏血酸，3-氨基苯乙炔，二氯甲烷：水＝1：1，回流。

下面结合实例详细的说明本发明氮杂环修饰的维生素D₂衍生物的合成方法。实例不代表限制本专利的发明范围。

实施例1

结合式(I)的合成路线，化合物1的合成如下：