[发明专利]一种合成利西拉来的方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种合成利西拉来的方法。本发明先分别合成利西拉来1‑2位氨基酸片段、3‑4位氨基酸片段、29‑30位氨基酸片段、32‑33位氨基酸片段、34‑35位氨基酸片段，而后采用片段和逐一合成两种方式，按照利西拉来主链C端到N端的肽序进行合成，本发明所述方法以特定的片段和逐一合成进行利西拉来的制备，在保证较高的总收率和纯度的前提下，以特殊的合成策略降低了[Di‑His¹]‑利西拉来、[Di‑Gly]‑利西拉来、[Di‑Ser³³]‑利西拉来和[Di‑Ala³⁵]‑利西拉来等杂质，提高了利西拉来产品品质。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种合成利西拉来的方法。

背景技术

利西拉来(Lyxumia)于2013年在欧洲获得上市批准，该药物是一种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂，属注射用糖尿病治疗药物，该药物一天注射一次，连同其它药物或者胰岛素一块使用，适用于只能通过药物来控制血糖水平的患者。利西拉来肽序如下：

H-His¹-Gly²-Glu³-Gly⁴-Thr⁵-Phe⁶-Thr⁷-Ser⁸-Asp⁹-Leu¹⁰-Ser¹¹-Lys¹²-Gln¹³-Met¹⁴-Glu¹⁵-Glu¹⁶-Glu¹⁷-Ala¹⁸-Val¹⁹-Arg²⁰-Leu²¹-Phe²²-Ile²³-Glu²⁴-Trp²⁵-Leu²⁶-Lys²⁷-Asn²⁸-Gly²⁹-Gly³⁰-Pro³¹-Ser³²-Ser³³-Gly³⁴-Ala³⁵-Pro³⁶-Pro³⁷-Ser³⁸-Lys³⁹-Lys⁴⁰-Lys⁴¹-Lys⁴²-Lys⁴³-Lys⁴⁴-NH₂

由于本品的结构特点，在偶联过程中会产生一些特殊的杂质，如N端的His，在偶联过程中会产生5-10％左右的[Di-His¹]-利西拉来，Gly在偶联过程中会产生少量的[Di-Gly]-利西拉来，以及其他的具有毒性的杂质，如[Di-Ser³³]-利西拉来和[Di-Ala³⁵]-利西拉来，这些杂质的极性与利西拉来相近，很难用制备液相进行有效分离，最好能从合成工艺上给予解决。

中国专利CN103709243A公开了一种制备利西拉来的方法，其采用两个两片段合成策略进行合成，一是1-2位氨基酸片段和3-44位氨基酸片段，二是1-4位氨基酸片段和5-44位氨基酸片段，该专利以上述合成方法着重解决[Di-His¹]-利西拉来和[Di-Gly²]-利西拉来杂质问题，但是并未记载两种杂质的具体含量，只是提及粗肽收率和精肽纯化收率得到大幅提高。此外，该专利记载的利西拉来总收率较低，仅为29％。