[发明专利]一种抗心衰药LCZ696的制备方法

权利要求书

1.一种LCZ696的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1，

(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐、和无水乙醇加入反应器中，搅拌下升温至65-70℃；保持65-70℃，搅拌下将二氯亚砜滴入；滴加完毕，保持65-70℃搅拌3小时；TCL检测反应至反应完毕，减压蒸除溶剂，温度50℃，蒸至不再有液体流出；向剩余物中加入正庚烷，室温搅拌析晶1小时；降温至0～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用正庚烷淋洗，真空干燥4小时，温度50～55℃；得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐黄色粉末状固体；

步骤2，

将(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐、丁二酸酐和乙酸异丙酯加入反应器，搅拌下降温至-5～0℃；将三乙胺滴入反应瓶，控制滴加速度，保持温度不超过0℃；滴加完毕，搅拌下升温至25～30℃搅拌2小时；TCL检测反应至反应完毕，将乙酸水溶液加入；搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入水，搅拌下滴加1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至7.5；搅拌下升温至50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；向下层水相再加入乙酸异丙酯，保持50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；将下层水相加热至90～95℃，搅拌下将氯化钙水溶液加入；加毕，降温至50～55℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用水淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯白色粉末状固体；

步骤3，

将(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯和乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下将2N盐酸加入；混合溶液室温下搅拌2小时，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相加入水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相减压蒸除溶剂，温度40～45℃，蒸至不再有液体流出；将剩余物加入反应瓶，再加入乙腈和异丙醇加入反应瓶，搅拌下将10.1g缬沙坦加入反应瓶，升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温50～55℃，搅拌下将氢氧化钠水溶液滴入反应瓶；滴加完毕降温至室温，搅拌1小时；再降温至0～5℃搅拌1小时；搅拌下将丙酮加入反应瓶，保温0～5℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到LCZ696白色粉末状固体；

步骤4，

将LCZ696粗品5g加入30ml体积比为1：3的正丁醇和邻二甲苯混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流5小时，趁热过滤除活性炭，室温搅拌8小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml正丙醇洗涤两次，干燥后即得LCZ696纯品4.7g。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1，

10g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐、和60ml无水乙醇加入反应瓶，搅拌下升温至65-70℃；保持65-70℃，搅拌下将5.6g二氯亚砜滴入反应瓶；滴加完毕，保持65-70℃搅拌3小时；TCL检测反应；反应完毕，减压蒸除溶剂，温度50℃，蒸至不再有液体流出；向剩余物中加入100ml正庚烷，室温搅拌析晶1小时；降温至0～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用50ml正庚烷淋洗，真空干燥4小时，温度50～55℃；得到10.8g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐黄色粉末状固体，收率99.2％；

步骤2，

将10g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐、3.4g丁二酸酐和60ml乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下降温至-5～0℃；将3.5g三乙胺滴入反应瓶，控制滴加速度，保持温度不超过0℃；滴加完毕，搅拌下升温至25～30℃搅拌2小时；TCL检测反应，反应完毕，将6g乙酸溶于60ml纯化水的乙酸水溶液加入反应瓶；搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入60ml纯化水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入100ml纯化水，搅拌下滴加1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至7.5；搅拌下升温至50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；向下层水相再加入60ml乙酸异丙酯，保持50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；将下层水相加热至90～95℃，搅拌下将6.4g氯化钙溶于20ml纯化水的氯化钙水溶液滴加入反应瓶；滴加完毕，降温至50～55℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到10.05g(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯白色粉末状固体，收率81.3％；

步骤3，

将10g(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯和60ml乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下将2N盐酸30ml加入；混合溶液室温下搅拌2小时，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相加入100ml纯化水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相减压蒸除溶剂，温度40～45℃，蒸至不再有液体流出；将剩余物加入反应瓶，再加入15ml乙腈和15ml异丙醇加入反应瓶，搅拌下将10.1g缬沙坦加入反应瓶，升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温50～55℃，搅拌下将2.8g氢氧化钠溶于7ml纯化水的氢氧化钠水溶液滴入反应瓶；滴加完毕降温至室温，搅拌1小时；再降温至0～5℃搅拌1小时；搅拌下将30ml丙酮加入反应瓶，保温0～5℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用15ml丙酮淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到16.2g LCZ696白色粉末状固体，收率72.8％；

步骤4，

将LCZ696粗品5g加入30ml的体积比为1：3正丁醇和邻二甲苯的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流5小时，趁热过滤除活性炭，室温搅拌8小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml正丙醇洗涤两次，干燥后即得LCZ696纯品4.7g。