[发明专利]一种抗心衰药LCZ696的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种抗心衰药LCZ696的制备方法。

背景技术

LCZ696，化学结构式如下

LCZ696是一种2型血管紧张素受体(AT II)和脑啡肽酶(neprilysin)双重抑制剂，由缬沙坦和NEP抑制剂药物sacubitril以1:1的比例组成。化学名称如下：[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-ylate)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。

作为组合物质，其中的缬沙坦为一种血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。其中文化学名：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，结构式如下：

Sacubitril，是一种脑啡肽酶抑制剂，化学名：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯：结构式如下：

LCZ696在中国申请的专利如下：

美国专利US5217996描述了Sacubitril，即N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和其制备方法。在所述化合物的制备中，N-叔丁氧基羰基-(4R)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯在钯碳存在下被氢化。

中国专利200880008018.9公开了以下制备Sacubitril的方法：

实施例41：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸将(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯(590mg)加入1M NaOH(2.75ml)、THF(9ml)和乙醇(9ml)的混合液中。将该混合液搅拌16小时。用水(20ml)稀释该混合液并用乙酸异丙酯萃取。将水相用1M HCl(5ml)酸化并用乙酸异丙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。

实施例42：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯将50g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸加入二甲基甲酰胺(80ml)中。然后加入碳酸铯(69g)。然后加入碘乙烷(13.6g)并将该混合液在室温下搅拌过夜。将水(200ml)加入该混合液中然后将该混合液用乙酸异丙酯萃取(2×200ml)。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯

对于LCZ696，中国专利200680001733.0描述了以下制备方法

实施例1

[缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯]Na3·2.5 H2O

通过将0.42g的(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯游离酸(～95％的纯度)和0.41g的缬沙坦游离酸溶于40ml丙酮中制备缬沙坦和(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯的双重作用的复合物。另外，将0.111g的NaOH溶于7ml H2O中。将两种溶液合并，于室温下搅拌1小时，得到澄清的溶液。将该溶液于35℃蒸发得到玻璃状固体。然后，将玻璃状固体残留物置于40ml丙酮中，将得到的混合物搅拌并超声处理直到沉淀形成(～5分钟)。过滤沉淀物并将固体于室温下空气中干燥2天直到获得稳定量的结晶固体。

实施例2