[发明专利]手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药生化领域，具体涉及一种手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的制备方法。

背景技术

手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐是多用途的非天然氨基酸，它们存在于许多具有较好生物活性的天然产物和活性药物分子中。其中2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐是口服去铁剂主要成分Desferrithiocin的关键中间体，2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂Largazole的关键中间体，因此手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的合成技术一直以来受到广泛的研究与关注。

文献报道的2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐的制备是以(2S,4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯为原料，正丁基锂的作用下用碘甲烷进行甲基化反应，甲基化产物在盐酸溶液中回流反应3天得到目标产物，但是该方法收率较低，为38％(Tetrahedron,1993,49,24,5359-5364)。

蒋晟等人对2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐的制备方法进行改进使得产率有所提高，将(2S,4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯在NaHMDS的作用下用碘甲烷进行甲基化反应，甲基化产物在盐酸溶液中回流反应3天得到2-甲基-D-半胱氨酸盐酸盐，收率为63％(CN103601742)。但是该方法使用柱层析纯化甲基化产物，且反应时间较长，生产效率低、成本高，不能满足工业化生产的需求。

肖琼等人对2-甲基-L-半胱氨酸盐酸盐的制备方法进行改进研究，将(2R,4R)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯在NaHMDS的作用下用碘甲烷进行甲基化反应，产物在盐酸溶液中回流反应3天，收率为81％(合成化学,2009,17,4,486-488)。但是该方法仍然使用柱层析纯化甲基化后的产物，且反应时间较长，生产效率低、成本高，不能满足工业化生产的需求。同时本公司研究人员参考以上文献方法进行重复性实验，未得到文献报道的收率，尤其是甲基化产物纯化困难，方法重现性差。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明公开了一种手性2-甲基半胱氨酸及其盐酸盐的制备方法。

具体技术路线如下所示：

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

将手性2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯、甲基化试剂和有机碱在有机溶剂中进行甲基化反应，然后向上述反应液中加入无机碱一锅法得到手性保持不变的2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸；

2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸在盐酸溶液中反应得到手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐；手性2-甲基半胱氨酸盐酸盐经环氧丙烷处理得到游离的手性2-甲基半胱氨酸。

进一步说，手性2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯可为羧酸甲酯、乙酯、异丙酯或叔丁酯，优选羧酸甲酯。

进一步说，手性2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯为(2S,4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯或(2R,4R)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯。

进一步说，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯，其中优选为碘甲烷。

进一步说，有机碱为n-BuLi、LDA、LiHMDS、KHMDS或NaHMDS，其中优选为NaHMDS。

进一步说，甲基化反应的有机溶剂四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚，其中优选为四氢呋喃。

进一步说，无机碱为NaOH、KOH或LiOH，其中优选为NaOH。

进一步说，2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸酯、甲基化试剂和有机碱的摩尔比为1:1-3:1-3，其中优选为1:2:2。

进一步说，甲基化反应温度为0～-90℃，其中优选为-90℃下反应2h。

进一步说，2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸在盐酸溶液中反应为回流条件下反应24h。

与现有技术相比，本发明利用重结晶纯化甲基化产物，操作过程简单，产物纯度及光学纯度高；反应时间缩短，生产成本降低，生产效率提高，具有良好的工业应用价值。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1 2-甲基-D-半胱氨酸及其盐酸盐的制备

A)(2S,4S)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-甲基-4-羧酸