[发明专利]一种卡培他滨关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤：

1)、将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，反应，静置分层，取有机层干燥，得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；

2)、将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤1)所得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，滴加路易斯酸，加毕，反应2-10小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用C1-C6烷醇与水的混合液析晶，过滤，即得卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷；

其中，所述缚酸剂选自碳酸钠、三乙胺；

所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、或四丁基硫酸氢铵；

所述路易斯酸选自三氯化铝、或三氟化硼乙醚；

所述无机碱为碳酸氢钠；

所述C1-C6烷醇为甲醇；

步骤1)中，5-氟胞嘧啶与氯仿投料的质量比为1:5-10；氯仿与水的投料的质量比为2-5:1；缚酸剂与5-氟胞嘧啶的摩尔比为1.0-2.0:1；所述相转移催化剂投料的摩尔量，为5-氟胞嘧啶摩尔量的5-10％；

步骤2)中，所述无机碱和水的重量比为2.5-3:1；所述C1-C6烷醇与水的混合液中的C1-C6烷醇与水的体积比为1:3.5-5。

2.一种卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤：

1)将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下控温5-10℃，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，保温反应1.0-1.5小时，静置分层，取有机层干燥，得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；

2)将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤1)所得的(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，控温0-10℃滴加路易斯酸，加毕，升温到30-40℃保温反应3-5小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应2小时，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用C1-C6烷醇与水的混合液析晶2-3小时，过滤，即得卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷；

其中，所述缚酸剂选自碳酸钠、三乙胺；

所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、或四丁基硫酸氢铵；

所述路易斯酸选自三氯化铝、或三氟化硼乙醚；

所述无机碱为碳酸氢钠；

所述C1-C6烷醇为甲醇；

步骤1)中，5-氟胞嘧啶与氯仿投料的质量比为1:5-10；氯仿与水的投料的质量比为2-5:1；缚酸剂与5-氟胞嘧啶的摩尔比为1.0-2.0:1；所述相转移催化剂投料的摩尔量，为5-氟胞嘧啶摩尔量的5-10％；

步骤2)中，所述无机碱和水的重量比为2.5-3:1；所述C1-C6烷醇与水的混合液中的C1-C6烷醇与水的体积比为1:3.5-5。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤1)中，5-氟胞嘧啶与氯仿投料的质量比为1:6-8。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤1)中，氯仿与水的投料的质量比为3-4:1。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤1)中，缚酸剂与5-氟胞嘧啶的摩尔比为1.2-1.8:1。

6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，步骤1)中，所述相转移催化剂投料的摩尔量，为5-氟胞嘧啶摩尔量的6-8％。