[发明专利]一种卡培他滨关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体的说，涉及一种卡培他滨关键中间体--2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)，化学名称为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，由瑞士Hoffman-La Roche公司研发，1998年首次在瑞士上市。本品是一种新型口服氟胞嘧啶核苷类似物，本身对细胞无毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶，进而发挥抗肿瘤作用，临床将其用于晚期乳腺癌、结/直肠癌及其他实体瘤。

2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷(结构式如下所示)，是卡培他滨合成的关键中间体，由其脱去乙酰基即可得到卡培他滨。

目前关于该中间体的合成报道主要方法有：

①.中国药物化学杂杂志，2005，65(5)：173-175，报道了卡培他滨的合成工艺如下所示：

该路线以5-氟胞嘧啶为起始原料，先与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖反应，然后再与氯甲酸正戊酯缩合得到2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5- 氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷，该路线操作相对简便，但是鉴于核糖价格较高，将该步骤放在乙酰化前，导致路线成本增高，而且，反应需要用到价格较高的硅烷化试剂。

②.中国专利申请CN102924548A报道了卡培他滨的合成工艺如下所示：

该路线也是以5-氟胞嘧啶为起始原料，先与氯甲酸正戊酯缩合、再与 1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖反应得到2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5- 氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷，该路线仍然需要硅烷化试剂，导致路线成本增高。

发明内容

本发明提供了一种合成卡培他滨的关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷的新方法，该方法操作简便、无需提纯中间产物、成品收率高，且质量好。

本发明的目的是提供一种卡培他滨的关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’- 脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法。

具体地说，本发明提供了一种卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基 -5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，包括如下步骤：

1)、将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，反应，静置分层，取有机层干燥，得(5-氟-2- 氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；

2)、将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到步骤1)所得(5- 氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，滴加路易斯酸，加毕，反应2-10小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用C1-C6烷醇与水的混合液析晶，过滤，即得卡培他滨关键中间体2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种卡培他滨关键中间体 2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷的合成方法，优选地，包括如下步骤：

1)将5-氟胞嘧啶、缚酸剂、氯仿、水、相转移催化剂混合，搅拌下控温5-10℃，滴加氯甲酸正戊酯，加毕，保温反应1.0-1.5小时，静置分层，取有机层干燥，得(5-氟-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液；

2)将1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-6-呋喃核糖加入到如上所得的(5-氟-2- 氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯的氯仿溶液中，控温0-10℃滴加路易斯酸，加毕，升温到30-40℃保温反应3-5小时，将其反滴入无机碱/水混合液中，搅拌反应2小时，抽滤后将有机层浓缩，将浓缩后的产物用 C1-C6烷醇与水的混合液析晶2-3小时，过滤，即得卡培他滨关键中间体 2’,3’-O-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N⁴-[(戊氧基)羰基]胞苷。