[发明专利]3‑烯基吲哚类化合物的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种3-烯基吲哚类化合物的制备方法，具体涉及一种无溶剂条件下机械球磨制备3-烯基吲哚类化合物的方法。

(二)技术背景

吲哚及其衍生物作为一类重要的杂环化合物，是迄今发现种类最多的生物碱母核之一，约占已知生物碱的四分之一。吲哚生物碱结构一般较为复杂，且大多具有重要的生物活性。尤其是2-取代或3-取代吲哚类化合物被广泛用于抗炎(吲哚美辛)、止吐(昂丹司琼)、降压(利血平)、抗抑郁(5,6-二溴-N,N-二甲色胺吲哚生物碱)、抗肿瘤(长春碱和长春新碱)等领域。然而，大部分吲哚类化合物在自然资源中含量极低，成为进一步进行药理学研究和活性筛选的最大障碍，因此通过化学合成的方法来获得吲哚衍生物越来越受到学术界与生产工业界的重视。

目前已有多种方法报道用于构建2-取代或3-取代吲哚类衍生物，主要有如下几类：

(a)Fischer吲哚合成，以脂肪醛，酮及苯肼衍生物为原料缩合成苯腙衍生物，再在酸催化下重排环合制得吲哚化合物，如文献：(1)J.Heterocycl.Chem.2014,51,854；(2)WO 201004580；(3)CN 102964287；(4)Tetrahedron 2004,60,11719等。

(b)Hemetsberger吲哚合成，叠氮基乙酸酯与取代的苯甲醛进行Kenoevenagel缩合反应后再进行加热关环合成吲哚类化合物，如文献：(1)Rsc.Adv.2013,3,13232；(2)Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,1740；(3)Org.Lett.2011,13,2012等。

(c)wittig成烯反应，采用吲哚醛与磷叶立德反应合成烯烃，如文献：(1)Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,3385；(2)US 8906952；(3)CN 104125956等。

(d)Pd(II)催化下的偶联反应，如文献：(1)Tetrahedron 2011,67,5304；(2)US 7446118等。

(e)脱氢Heck偶联反应，如文献：(1)Adv.Synth.Catal.2014,356,1509；(2)Adv.Synth.Catal.2013,355,1512；(3)Org.Lett.2012,14,5920等。

上述(a)，(b)等传统合成方法虽已较为成熟，能够实现部分吲哚化合物的大规模生产；但仍存在诸多不足，比如反应条件较为苛刻，步骤冗长，较难得到多官能团化的吲哚衍生物。(c)，(d)合成方法，以吲哚为反应底物，进一步官能团化得到目标化合物，精简了多取代吲哚衍生物合成反应路线。但需要使用预官能团化底物，原子经济性低。(e)合成方法更为直接，简单。但反应中仍存在一些不足，如使用大量环境不友好、难处理的有机溶剂及腐蚀性强的添加剂，冗长的反应时间，使得该类反应的应用受到一定的限制。

无溶剂反应避免了由于使用溶剂所带来的危险性、毒害性以及成本增加等缺点，成为近年来研究热点之一。机械球磨，作为促进无溶剂反应的一种新型反应方式，能够使反应物更充分、迅速地混合，最大程度地增大反应物的接触面，通过反应过程中微表面温度和压力的变化提高反应活性，加快反应速率。已逐渐成为有机合成反应的一种有效手段应用于各种有机反应中，如Aldol缩合反应，Knoevenagel缩合反应，Baylis-Hillman反应，Michael反应，wittig反应等。机械球磨技术在脱氢偶联反应中的应用较少，目前还未见采用机械球磨方式进行氧化Heck偶联反应的报道。

因此，在机械球磨条件下进行氧化Heck偶联反应用于制备3-烯基吲哚类化合物是对传统合成3-取代吲哚类衍生物方法的重大突破，能够有效地革除有机溶剂的使用，具有原子经济性高，反应条件温和，区域选择性好，收率高等优势。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便、反应时间短、机械球磨高效制备3-烯基吲哚类化合物的方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(III)所示的3-烯基吲哚类化合物的制备方法，所述的制备方法为：

在不锈钢球磨罐中，加入原料式(I)所示的N-取代吲哚化合物和式(II)所示的烯烃化合物、催化剂醋酸钯、氧化剂二氧化锰、助磨剂硅胶、研磨介质不锈钢球，密封球磨罐，置于球磨机中以100～650r/min的转速进行球磨反应20～75min后，反应混合物经分离纯化，得到式(III)所示的3-烯基吲哚类化合物；