[发明专利]4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备方法，尤其涉及4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法。

背景技术

4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶是一种重要的医药化工中间体。WO2006072831A1及WO2008096260A1报道都是通过甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以氢化钠为碱，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体，然后与盐酸乙脒关环得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮，以三氯氧磷为溶剂，N,N-二甲基苯胺为添加剂在110℃条件下氯化得到4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶。

氢化钠为易燃物质，遇水会释放出极端易燃的气体，不适合安全放大生产。第二步氯化反应，因三氯氧磷具有中等的毒性及催泪性和腐蚀性，以三氯氧磷为反应溶剂，不符合绿色化学的理念。

相关专利报道的文献收率极低，第一步收率6%（WO2008096260A1）; 第二步收率10%（WO2006072831A1），34%（WO2008096260A1）,不适合进行放大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法，主要解决现有制备方法以钠氢为碱进行放大生产的安全性问题以及三氯氧磷为溶剂用量大存在毒性及催泪性和腐蚀性的技术问题。

本发明的技术方案：一种4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的工业化制备方法，包括以下步骤：

第一步，甲酸乙酯和氟乙酸乙酯以叔丁醇钾为碱反应，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体后与盐酸乙脒关环得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。

第二步氯代反应，以三氯氧磷为氯化试剂，有机碱为添加剂，在溶剂中反应得到4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶。三氯氧磷用量优选1.2当量。反应式如下：

。

第一步甲酸乙酯和氟乙酸乙酯反应在溶剂中进行，反应溶剂包括但不局限于甲苯，二甲苯，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，异丙醚，优选四氢呋喃。反应完全后不经分离，直接用于关环反应。2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体后与盐酸乙脒反应在溶剂中进行，反应溶剂包括但不局限于甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，优选乙醇。

第二步有机碱包括但不局限于三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N,N-二甲基苯胺，吡啶，优选三乙胺。反应溶剂包括但不局限于二氯甲烷，正庚烷，2-甲基四氢呋喃，优选二氯甲烷。

本发明的有益效果：本发明反应工艺采用了叔丁醇钾为碱取代了氢化钠，通过甲酸乙酯和氟乙酸乙酯在溶剂中作用形成2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体，中间体不经分离与盐酸乙脒反应得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮在合适溶剂中，以三氯氧磷为氯代试剂，在合适的有机碱作用下进行氯代，避免了以三氯氧磷为溶剂带来的后处理问题。本发明工艺安全可控，易操作，利于放大生产。并明显提高收率。第一步关环反应收率为40-50%，第二步氯化收率>90%。用叔丁醇钾为碱取代氢化钠未见专利及文献报道，避免了使用氢化钠带来的安全隐患。选用二氯甲烷等低沸点溶剂，降低了反应温度，减少了相关杂质的生成。

具体实施方式

下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。

实施例1

5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成

甲酸乙酯109克和氟乙酸乙酯100克溶于300毫升四氢呋喃中，加入叔丁醇钾114克和600毫升四氢呋喃中。滴完后室温搅拌过夜，反应结束，得到2-氟-3-氧代丙酸乙酯钠盐中间体。加入乙醇1200毫升，乙醇钠80克，盐酸乙脒97克，将体系加热至回流搅拌过夜，反应结束。将反应液减压浓缩干，用最少量的水溶解，用2-甲基四氢呋喃提取产品，浓缩，加入乙酸乙酯，室温搅拌，过滤得到54克5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮。

实施例2

5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成