[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法有效
申请号: | 201510333895.5 | 申请日: | 2015-06-16 |
公开(公告)号: | CN104892595B | 公开(公告)日: | 2017-05-17 |
发明(设计)人: | 刘璐;仇中选;杨克宝;赵维峰 | 申请(专利权)人: | 青岛黄海制药有限责任公司 |
主分类号: | C07D453/02 | 分类号: | C07D453/02 |
代理公司: | 沈阳科苑专利商标代理有限公司21002 | 代理人: | 周秀梅,李颖 |
地址: | 266101 山东*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 盐酸 帕洛诺司琼 生产 方法 | ||
1.一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法,其特征在于:
1)以手性化合物(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料获得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺;
所述步骤1)反应式为:
向化合物2中加入甲苯和SOCl2,30-35℃搅拌至均匀,再升温至65-70℃搅拌1.0-1.5h;搅拌后升至70-80℃回流5-10min,常压蒸馏至体系变为淡黄色溶液,冰浴冷却,而后滴加化合物4的甲苯溶液(S-3-氨基奎宁环胺),加入后升温至70-80℃反应1-1.5h,反应后降至室温,加入水控制体系温度在40-50℃,冰浴下加入50%氢氧化钠溶液,析出固体室温下搅拌,抽滤,固体干燥得白色粉末状固体A;
抽滤后滤液静置,将有机层用过量的饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤得澄清溶液B;将干燥后的固体A加至溶液B中,升温70-80℃回流0.5-1h,回流后降至冰浴中析晶,过滤,滤饼干燥至恒重,得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺5;
2)所得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺在NaBH4和BF3·CH3OH的存在下还原反应,反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应,回流反应后萃取得透明油状物3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺;
所述步骤2)反应式为:
向中间体化合物5中加入CH3OH,降温至0℃,再加入NaBH4,加入后于0-5℃下滴加BF3·CH3OH,而后升至室温搅拌30-40min,搅拌后升温至105-110℃的回流温度反应2.5-3.5h,反应后降至室温,而后冰浴冷却条件下将上述反应液加至2N盐酸水溶液中,再升温至105-110℃的回流温度,常压浓缩,浓缩后冰浴冷却加入50%KOH溶液溶解,在25—35℃下经乙酸乙酯萃取,收集有机层干燥,过滤,浓缩至干得中间体6透明油状物3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺;
3)3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺中加入甲苯在10-15℃下滴加三光气的甲苯溶液,析出白色固体,升温至105-120℃回流进行反应,回流条件下,再次滴加三光气的甲苯溶液;而后体系降温至40-50℃加入BF3·CH3OH,加入后将体系在105℃的回流温度下加入水和盐酸水溶液中,再升温至105℃的回流温度进行回流反应,而后洗涤、萃取析晶获得粗品;
所述步骤3)反应式为:
将中间体6和甲苯混合,在10-15℃滴加三光气甲苯溶液,30min内滴加完成,析出白色固体,升温至40-50℃反应1-1.5h;反应后温度升至105-120℃回流反应1.5-2h,并在回流条件下再滴加三光气甲苯溶液,体系降至40-50℃,加入BF3·CH3OH,而后体系温度维持在105-120℃回流反应3.5-4.5h;回流反应后依次加入水和2N盐酸水溶液,再升温至105℃回流反应05-1h,而后降温至室温并加入50%KOH溶液和乙酸乙酯搅拌过滤,滤饼由乙酸乙酯洗涤,洗涤液由乙酸乙酯萃取收集,干燥,抽滤,滤液浓缩至干,得棕色油状物,将上述棕色油状物溶解于丙酮中,水浴下加入浓盐酸待析出大量白色固体,再升温至55-60℃体系溶清,降温至15-20℃析晶,待固体析出后继续搅拌,冰浴冷却至0-5℃搅拌析晶,抽滤,滤饼由冷冻过的丙酮洗涤,70-80℃真空干燥3.5-4.0h得粗品1·HCl,盐酸帕洛诺司琼(1·HCl);
4)粗品经丙酮溶解,溶解后由甲基叔丁基醚析晶得盐酸帕洛诺司琼,而后再次经丙酮溶解,甲基叔丁基醚析晶,即得精制的盐酸帕洛诺司琼;
所述步骤4)将粗品1·HCl加入丙酮中,升温至55-60℃回流使固体溶清,溶清后热滤,并经热丙酮洗涤,热滤,滤液升温至55-60℃回流0.5-1h,而后降至10-15℃并加入甲基叔丁基醚析晶,待固体析出后继续搅拌,冰浴冷却至0-5℃搅拌析晶,抽滤,滤饼由冷冻过的甲基叔丁基醚并在50-60℃真空干燥得白色固体1·HCl;将上述精制后的1·HCl再经丙酮溶解,甲基叔丁基醚析晶,即得精制的盐酸帕洛诺司琼。
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