[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及是一种高纯度高收率的盐酸帕洛诺司琼的生产方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼，是瑞士Helsinn公司研发的选择性5-羟色胺受体拮抗剂。2003年7月25日，获美国FDA批准，用于预防中至高度呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用量剂量小，与受体的亲和力是其他5-羟色胺受体拮抗剂的100多倍等特点。

美国专利US5510486公开了一种新的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺，其合成路线为：

该工艺已经具备操作简单，适合生产的优点，但通过该工艺得到的盐酸帕洛诺司琼粗品中含有其他三种异构体以及其他合成工艺中产生的相关杂质，化学纯度和光学纯度都较低，在用异丙醇多次重结晶后，总收率却只有6％，且单一杂质不易控制，精制过程需要耗费大量异丙醇，且精制效果并不理想。因此，急需开发一种总收率高且成本低的生产工艺。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种盐酸帕洛诺司琼的生产方法：

1)以手性化合物(S)-(-)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸和S-3-氨基奎宁环胺为原料获得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺；

2)所得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺在NaBH₄和BF₃·CH₃OH的存在下还原反应,反应后加入至盐酸水溶液中进行回流反应，回流反应后萃取得透明油状物3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺；

3)3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺中加入甲苯在10-15℃下滴加三光气的甲苯溶液，析出白色固体，升温至105℃回流进行反应，回流条件下，再次滴加三光气的甲苯溶液；而后体系降温至10-15℃加入BF₃·CH₃OH，加入后将体系在105℃的回流温度下加入水和盐酸水溶液中，再升温至105℃的回流温度进行回流反应，而后洗涤、萃取析晶获得粗品；

4)粗品经丙酮溶解，溶解后由甲基叔丁基醚析晶的盐酸帕洛诺司琼，而后再次经丙酮溶解，甲基叔丁基醚析晶，即得精制的盐酸帕洛诺司琼。

所述步骤1)反应式为：

向化合物2中加入甲苯和SOCl₂，30-35℃搅拌至均匀，再升温至65-70℃搅拌1.0-1.5h；搅拌后升至70-80℃回流5-10min,常压蒸馏至体系变为淡黄色溶液，冰浴冷却，而后滴加化合物4的甲苯溶液(S-3-氨基奎宁环胺)，滴加速度适当快，成小细流状，25min滴完。加入后升温至70-80℃反应1-1.5h，反应后降至室温，加入水控制体系温度在40-50℃，冰浴下加入50％氢氧化钠溶液，析出固体室温下搅拌，抽滤，固体干燥得白色粉末状固体A；

抽滤后滤液静置，将有机层用过量的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤得澄清溶液B；将干燥后的固体A加至溶液B中，升温70-80℃回流0.5-1h，回流后降至冰浴中析晶，过滤，滤饼干燥至恒重，得中间体3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲酰基)-奎宁环胺5。

所述S-3-氨基奎宁环胺是将S-3-氨基奎宁环胺盐酸盐(4·HCl)加入甲醇中，冰浴冷却至0-10℃，再加入KOH使体系升温至70-80℃搅拌2-2.5h；搅拌后降至室温，抽滤，滤饼洗涤后常压蒸馏，加入无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得S-3-氨基奎宁环胺。

所述步骤2)反应式为：

向中间体化合物5中加入CH₃OH，降温至0℃，再加入NaBH₄，加入后于0-5℃下滴加BF₃·CH₃OH，约1h滴完，而后升至室温搅拌30-40min，搅拌后升温至105-110℃的回流温度反应2.5-3.5h，反应后降至室温，而后冰浴冷却条件下将上述反应液加至2N盐酸水溶液中，再升温至105-110℃的回流温度，常压浓缩，浓缩后冰浴冷却加入50％KOH溶液溶解，在25—35℃下经乙酸乙酯萃取，收集有机层干燥，过滤，浓缩至干得中间体6透明油状物3S-N-(1,2,3,4-四氢-1S-萘甲基)-奎宁环胺。