[发明专利]Sirt5调节剂及其筛选方法

说明书

Sirt5，一种线粒体去乙酰化酶，在本发明中其被鉴定具有脱丙二酰和脱琥珀酰活性。基于Sirt5强的酶活性，本发明公开了一种鉴定Sirt5调节剂的方法。特异性的Sirt5调节剂可以被用于Sirt5的生物功能的研究，也可以靶向Sirt5活性用于治疗人类疾病。

本申请是申请号为201180043047.0、申请日为2011年7月7日、发明名称为“Sirt5调节剂及其筛选方法”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2011/043130的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2010年7月7日、申请号为61/362,078的美国临时申请的优先权。

交叉引用美国相关专利申请

本发明要求美国临时专利申请的优先权(申请号：NO.61/362,078，申请日：2010年7月7日)，在此将其作为参考文献整体引用并到本发明中。

关于美国联邦资助研究的说明

本发明得到美国政府的资助，获得NIH基金，合同号为GM086703。因此政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

沉默信息调控蛋白2(Sir2)或者叫去乙酰化酶(Sirtuins)，是一个具有辅酶(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依赖蛋白去乙酰活性的进化保守的酶家族(A.A.Sauve,et al.,Annu.Rev.Biochem.75:435(2006)；S.-i.Imai,et al.,Trends inPharmacological Sciences 31:212(2010)；M.C.Haigis,et al.,Annual Review ofPathology:Mechanisms of Disease 5:253(2010)).自从最初发现sirtuin的去乙酰活性(S.-i.Imai,et al.,Nature 403:795(2000)；K.G.Tanner,et al.,ProcNatl.Acad.Sci.U.S.A.97:14178(2000))，揭示了sirtuins的很多重要的生物功能，并且也很好的理解了NAD依赖的去乙酰机制(S.–i.Imai,et al.,Trends in PharmacologicalSciences 31:212(2010)；M.C.Haigis,et al.,Annual Review of Pathology:Mechanismsof Disease 5:253(2010))。基于序列的相似性，sirtuins被分为不同的类型(R.A.Frye,Biochem,Biophys.Res.Commun.273:793(2000))。哺乳动物有7种sirtuins，Sirts1-7。Sirts1-3属于第一类，Sirt4属于第二类，Sirt5属于第三类，Sirt6和Sirt7属于第四类(R.A.Frye,Biochem.Biophys.Res.Commun.273:793(2000))。

研究sirtuin活性的一个主要障碍在于7种人类sirtuins中的4种(Sirt4-7)要么有非常弱的去乙酰活性，要么没有去乙酰活性(E.Michishita,et al.,Mol.Biol.Cell 16:4623(2005)；M.C.Haigis et al.,Cell 126:941(2006)；A.Schuetz et al.,Structure15:377(2007)；G.Liszt,et al.,J.Biol.Chem.280:21323(2005)；E.Michishita et al.,Nature 452:492(2008))。这对研究Sirtuins和开发调节他们活性的小分子带来了许多困难。比如，由于没有强活性检测方法，所以难以开发以Sirts4-7为靶点的抑制剂或激活剂。也难以确认以Sirt1、Sirt2和Sirt3为靶点的抑制剂或激活剂是否也同样作用于Sirts4-7。

发明概述