[发明专利]一种质子泵抑制剂肠溶片的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种质子泵抑制剂肠溶片及其制备方法。

背景技术

质子泵抑制剂为苯并咪唑类化合物，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。迄今为止，国外已上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑(Omeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、左旋泮托拉唑(S-pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、右旋雷贝拉唑(Dexrabeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、右旋兰索拉唑(Dexlansoprazole)、艾普拉唑(Ilaprazole)等，国内上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，正在申报注册的有右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等。奥美拉唑于1988年在美国上市，是上市最早的苯并咪唑类质子泵抑制剂。

CN201310319782.0的发明专利公开了一种质子泵抑制剂肠溶微丸，包括空白丸心、载药层、隔离层和肠溶层，其特征在于，其中含有至少一种碱性化合物，其中碱性化合物不超过微丸总重的5％，所述碱性化合物的粒径D90不高于75um，该发明的肠溶微丸制剂不仅可以降低碱性化合物对药物的吸附作用，提高药物的体外释放度，还可以提高质子泵抑制剂周围环境的碱性，增强药物的稳定性。CN201310319782.0的发明专利说明质子泵抑制剂在碱性较强的环境中能够保持稳定。不稳定性是这类化合物的一个共同特点，如在光照、热、酸、氧化等条件下均很容易降解，导致药物的颜色发生变化，如变红、变紫、变黑等。质子泵抑制剂具有苯并咪唑类化合物结构，具有弱碱性，在pH大于9以上的条件下趋于稳定。也有一些药物如雷贝拉唑、右旋雷贝拉唑的稳定性更差，需要pH大于10的条件下才会稳定，因此，做成药物组合物之后，需要保持载药层、保护层和/或隔离层较高的碱性环境，通常我们在载药层、保护层和/或隔离层加入碱性物质，如碳酸镁、碳酸钙、氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、磷酸盐等。

与载药层的碱性环境不同，肠溶层选用的肠溶材料如聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等，这种物质的分子表面含有酯基和游离的羧基，pH值约为3至5，呈酸性。如在质子泵抑制剂载药层的外层直接包上肠溶衣，载药层的酸性成份与肠溶衣的弱酸性成份发生化学反应，导致质子泵抑制剂的稳定性下降。为此，质子泵抑制剂的载药层与肠溶层之间的隔离层对质子泵抑制剂的稳定性至关重要。

CN201310337036.4的发明专利涉及药物领域，特别涉及一种质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法。该质子泵抑制剂肠溶微丸由空白丸芯、载药层、保护层、隔离层、阻水层和肠溶层组成；阻水层的材料为玉米朊；载药层由质子泵抑制剂、第一粘合剂、第一稳定剂、第一抗粘剂和增溶剂组成，或者由质子泵抑制剂、第一粘合剂、第一稳定剂、填充剂、崩解剂和第一遮光剂组成；保护层由第二粘合剂、第二稳定剂、增塑剂、第二遮光剂和消泡剂组成；隔离层的材料为包衣材料；肠溶层由肠溶材料、塑化剂和第二抗粘剂组成。该发明提供的质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂性质稳定，质量可靠，生物利用度高，可避免“突释效应”和吸潮作用。CN201310337036.4的发明专利说明，吸潮会影响质了泵抑制剂的稳定性。研究发现，质子泵抑制剂微丸的含水量超过一定限度时，如超过4.0％，质子泵抑制剂的稳定性会显著下降，主要表现是有关物质的增加，特别是加速实验6个月后，有关物质增加1％以上，有些稳定性不好的药物如雷贝拉唑等有关物质甚至超过1.5％。因此，控制药物水分的含量和/或防止吸潮是保证质子泵抑制剂药品质量和稳定性的重要手段。然而，现有的质子泵抑制剂肠溶制剂的隔离层使用的包衣材料除了少数采用玉米朊等防水材料以外，基本上采用的包衣材料是以羟丙甲纤维素为主要成份，如欧巴代系列产品。我们知道，羟丙甲纤维素为水溶性的，无法阻滞质子泵抑制剂产品的吸潮。以水溶性的羟丙甲纤维素作为隔离层的包衣材料制备的质子泵抑制剂产品，在相对湿度较高或放置在水(溶出介质)中，水分子通过肠溶层渗透进入隔离层，隔离层中的磷酸盐缓冲离子对溶于水后成为游离的离子，这种离子与聚丙烯酸树脂的羧基离子相结合，产生离子迁移作用，肠溶材料裂解，最终质子泵抑制剂药物释放。

在已公开的发明专利中，涉及奥美拉唑及其药学可接受的盐为活性成份制备肠溶片的专利如下：