[发明专利]一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物。所述的盐酸法舒地尔化合物为盐酸法舒地尔二水合物，其结构式如式(I)所示：本发明所述的药物组合物为注射剂，优选水针剂。本发明提供的盐酸法舒地尔化合物与现有技术相比具有较低的引湿性，从而提高了产品稳定性、有效性、安全性等内在品质；且与现有技术的盐酸法舒地尔晶型相比，本发明的盐酸法舒地尔晶型具有较好的吸收特性和生物利用度。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

盐酸法舒地尔(fasudil hydrochloride，1)，化学名称为六氢－1－(5－磺酰基异喹啉)－1(H)－1，4－二氮杂卓盐酸盐，是日本旭化成株式会社和名古屋大学合作开发的一种新型异喹啉磺胺类衍生物。作为一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca²⁺拮抗剂，该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中国上市，主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善，其临床应用范围还将不断扩展，市场前景看好。

CN102060845A公开了一种法舒地尔的Ⅲ晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸法舒地尔Ⅴ晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.480、13.620、14.780、16.700、20.500、20.800、21.540、24.580、25.540度2θ处有峰有特征峰，本发明提供的制备方法，本发明的盐酸法舒地尔晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点，适于工业生产，本发明还进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的应用。

CN101985444A涉及一种盐酸法舒地尔的V晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸法舒地尔V晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.260、8.300、14.020、20.960、23.860、25.580、27.020有特征峰，本发明提供的制备方法有纯度高，杂质小，更适于工业生产，本发明进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的应用。

CN102060844A涉及一种法舒地尔的Ⅳ晶型及其制备方法和用途，所述的盐酸法舒地尔Ⅳ晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约6.320、14.240、14.460、17.040、22.640、22.940、25.400、25.700、28.100度2θ有特征峰，本发明提供的制备方法，且该晶型在贮存和使用的正常温度下有高度物理稳定性、纯度高等特点，更适于工业生产，发明进一步公开了盐酸法舒地尔在改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病的应用。

CN102199123A涉及一种法舒地尔的新晶型及其药物应用，其中盐酸法舒地尔的晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku Dmax-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40kV，管电流100mA，其X粉末衍射具有如下特征峰：在约6.780、14.700、16.620、17.480、20.440、20.740、24.52度2θ处有峰。

但是，由于盐酸法舒地尔具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。然而现有技术并未提出相应的解决方案，上述专利所涉及的晶型也未对此进行改善。