[发明专利]一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为临床上应用较广泛的头孢菌素，其结构式为：

由于盐酸头孢替安在储存过程中，特别是在高温(>50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过有效期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量特别高，而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。

申请号为200910015122.7的中国专利申请公开了一种头孢替安或其盐的纯化方法，通过对其进行酸碱调节，并进行温度控制，可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题。

CN102241692A公开了一种溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法，在通过头孢替安酸与1-碘乙基环己基碳酸二酯在反应介质中的反应所获得的含头孢替安酯的反应物或反应液中加入萃取剂与饱和食盐水进行分层和提取，在所分离的有机相中再加入含盐酸的结晶用有机溶剂进行结晶，从而可以规模化地制备头孢替安酯盐酸盐。

CN102190667A公开了一种纯化盐酸头孢替安的新制法，包括：1)原料盐酸头孢替安溶于水中，用酸性盐类物质进行处理，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得含水滤液；2)向上述水溶液中加入与水不互溶的溶剂进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得含有盐酸头孢替安的水溶液；3)向该水溶液中加入盐酸头孢替安的不良溶剂，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得提纯的盐酸头孢替安。该方法所得到的盐酸头孢替安精制品的头孢替安含量不低于86％，高分子杂质含量小于0.3％，由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。

上述纯化方法虽然在一定程度上解决了其纯度问题，但经进一步的研究发现，由于盐酸头孢替安在存放过程中，特别是在高温(＞50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其高聚物含量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大。

为此，CN102659818A公开了一种盐酸头孢替安晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物。该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.9°、7.9°、9.3°、13.0°、13.6°、15.7°、16.8°、20.4°、25.7°、27.0°、30.9°和32.9°处显示出特征衍射峰。该晶体化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿。同时本发明还提供该晶体化合物的制备方法及含该化合物的药物组合物，该方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。其药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。

CN103232477A也公开了一种盐酸头孢替安的新晶型化合物、其制备方法及含有化合物的药物组合物。所述的盐酸头孢替安药物的剂型为无菌粉针剂和冻干粉针剂。本发明提供的盐酸头孢替安化合物及其药物组合与现有技术相比，具有更好的储存稳定性，极大地提高了患者的用药安全。

由于盐酸头孢替安的结构中含有不稳定的β-内酰胺环，易发生水解和重排反应，导致结构的破坏而失去抗菌活性，有些降解产物可能会产生过敏反应，因此这类抗生素在输液中的稳定性应引起广泛注意。

然而，文献“注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究”【罗晓茹，魏立平，等.注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究，解放军药学学报[J]，2013，29(4)：354-356】在对注射用盐酸头孢替安与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液和5％葡萄糖氯化钠注射液配伍的稳定性进行考察后，其结果表明室温条件下，注射用盐酸头孢替安在上述3种溶液中均不稳定。而现有技术的新晶型化合物均未解决所述问题。

而且，盐酸头孢替安的流动性也较差，使得在制备注射用盐酸头孢替安时与辅料的混合均匀度较差。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容