[发明专利]一种抗痛风药Lesinaurad中间体的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于有机化学的技术领域，涉及一种医药中间体的制备工艺，具体涉及一种抗痛风药Lesinaurad中间体的制备工艺。

背景技术

痛风发病率正在上升，美国在2011年时有830万人患有痛风，而英国在1997年到2012年间，痛风发病率增长64％。根据一项研究，到2021年预计全球有超过1770万人会成为痛风患者。与此同时，目前的治疗药物局限于已应用50年之久的别嘌呤醇以及武田和Ipsen制药的非布司他。非布司他于2009年获得批准，但这款药物并不适合每位患者。

Lesinurad是一种选择性尿酸再吸收抑制剂(SURI)，能够抑制URAT1转运体增加尿酸排泄从而降低血尿酸(sUA)，缓解疼痛症状。目前，阿斯利康正开发lesinurad联合黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂(别嘌呤醇或非布索坦)用于痛风患者高尿酸血症(hyperuricaemia)的治疗。在使用别嘌呤醇和非布司他无效患者中进行的一项3期临床研究显示，Lesinurad单独用药可明显降低尿酸的血清水平。

Lesinurad的制备以环丙基萘为关键原料，其合成路线如下：

世界专利(WO2014008295A1，WO200970740A2)报道使用1-溴萘为原料与环己基格式试剂发生偶联反应制备环丙基萘，该方法的产率较高，但是使用的原材料环丙基溴价格很高，而且在产品中有重金属残留的风险。

文章(Syn.Comm.,2006,36,121；Tetrahedron,2012,68,900)报道使用1-溴萘为原料与环己基硼酸发生偶联反应制备环丙基萘，该方法的产率较高，但是使用的原材料环丙基硼酸价格同样很高，产品中有重金属残留的风险。

文章(Tetrahedron,2007,48,6405)和中国专利(CN103664471)都报道了用1-乙烯基萘和1,2-二溴甲烷为原料合成1-环丙基萘。前者使用稀土金属镧和碘催化反应，由于稀土金属不易获得，价格昂贵，因此不适合工业化应用；后者开发的方法较为实际，但是由于在反应中存在着末端烯烃，易发生聚合产生焦油状物质，使产品分离困难。

文章(J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.),1963,vol.33,2119-2123,2065-2068)报道了1-(4,5)-二氢吡唑-萘在KOH和铂催化剂存在的条件下200-230℃裂解得到环丙基萘。该方法的产率较低，而且使用贵金属铂为催化剂，成本太高，不能实现工业化生产。

因此，开发出成本低，产能高，易于工业化的生产工艺均有很大的现实意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，针对现有方法或工艺的原材料价格高或反应使用贵金属催化和难于工业生产等缺点，提供一种制备环丙基萘的化学工艺，该方法具有经济、高效、易于工业化生产等特点。

本发明为达到上述目的，提供如下技术方案：

一种式Ⅰ化合物制备工艺，包括以下步骤：

(1)将式Ⅱ化合物在碱性条件下和水合肼反应，制得式Ⅲ化合物，

(2)将式Ⅲ化合物在中性或碱性，高温的条件下进行裂解反应，制得式Ⅰ化合物。

其中，上述步骤(1)中所用碱选自LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaO^tBu和KO^tBu中的一种或几种。其中优选NaOH，其当量为1-5当量，优选为1.5-3当量。

其中，步骤(1)中所述的水合肼的当量为1.5-5eq，优选为2-3当量。

其中，步骤(1)中所述的反应温度为40-90℃，优选为65-75℃。

其中，步骤(1)中所述的生成的式Ⅲ的化合物可以分离纯化后进行下一步反应，也可直接进行下一步反应，优选为得到粗品后直接进行下一步反应。

其中，步骤(2)中所述的高温裂解温度为150-210℃，优选为180-210℃。

其中，步骤(2)优选在碱性条件下反应，所用碱选自LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、NaO^tBu和KO^tBu中的一种或几种，优选为NaOH，碱的当量为2％-50％，优选为5％-25％。

其中，步骤(2)在有催化剂或无催化剂存在反应均可进行，有催化剂存在与比无催化剂时，反应时间短，收率更高，优选有催化剂。