[发明专利]一种胆固醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的合成，特别涉及一种胆固醇合成的方法。

背景技术

胆固醇又称胆甾醇，一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在18世纪人们已从胆石中发现了胆固醇，1816年化学家将这种具脂类性质的物质命名为胆固醇。胆固醇广泛存在于动物体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。

目前，胆固醇主要是从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取，由于疯牛病和猪链球菌感染疾病的出现，人们对来自于动物的胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安全的胆固醇合成方法。

传统的从皂素合成胆固醇的反应通式如下(CN1772760A)：

现有的以黄姜提取物皂素为原料，经6步反应得胆固醇(01)，步骤长，收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。

所以，开发一种合成方法简便，环保，收率高，成本低，适合工业化生产的路线就显得尤其重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种胆固醇的合成方法。

为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：

一种胆固醇的合成方法，其反应历程为：

具体包括以下步骤：

(1)首先利用三苯基膦与1-氯-4-甲基戊烷在溶剂中反应得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液，然后在4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液中加入叔丁醇钾或叔丁醇钠反应后得到witting试剂，在所述witting试剂加入孕烯醇酮(化合物02)发生witting反应，反应完全后经提纯得到化合物03；

(2)在手性膦配体和銠催化剂的作用下，所述化合物03发生选择性不对称氢化反应得到胆固醇(化合物01)。

具体的，步骤(1)中各反应物的摩尔比为孕烯醇酮：三苯基膦：1-氯-4-甲基戊烷：叔丁醇钾或叔丁醇钠＝1.0：(1.5～3.0)：(1.5～3.0)：(1.8～3.6)。

本发明所用的原料孕烯醇酮、三苯基膦、1-氯-4-甲基戊烷、叔丁醇钾、叔丁醇钠可采用所有的市售产品，也可按照现有技术中公开的方法制备得到。

步骤(1)中所述溶剂选取非质子溶剂，例如甲苯、四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等，优选为甲苯。

更加具体的，步骤(1)可按以下步骤操作：

(a)在反应容器中加入无水溶剂和三苯基膦，氮气保护降温至40℃以下(优选为30～40℃)，加1-氯-4-甲基戊烷，加热回流2～3小时，得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液；

(b)所述4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液氮气保护降温至20℃以下(优选为10～20℃)，保温分次加叔丁醇钾或叔丁醇钠得到witting试剂，搅拌后在所述witting试剂中加入孕烯醇酮，加热回流至witting反应完全。

上述步骤中所述无水溶剂为重蒸后的溶剂(例如无水甲苯、无水四氢呋喃)，重蒸方法为本领域常规的操作，在此不再赘述。

具体的，步骤(1)提纯的具体步骤为：witting反应完全后，降温至10℃以下(优选为0～10℃)，加酸酸化，升温浓缩至无溶剂气味后，过滤水洗至中性，再用溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或丙酮)洗涤，经干燥后得中间体。

具体的，步骤(1)提纯所用酸选取浓盐酸或浓硫酸，优选采用工业浓盐酸或工业浓硫酸，酸的加入量按摩尔比为孕烯醇酮的2～4倍。

在本发明的技术方案中，步骤(2)所述手性膦配体选取(R,S)-t-Bu Josiphos；所述銠催化剂选取1,5-环辛二烯氯化铑二聚体。

本发明中所述的(R,S)-t-Bu Josiphos和1,5-环辛二烯氯化铑二聚体可选用市售的所有产品。

优选的，为了节约成本，步骤(2)中按重量比，化合物03：(R,S)-t-Bu Josiphos：1,5-环辛二烯氯化铑二聚体＝1.0：(0.0001～0.0003)：(0.0001～0.0003)。

更具体的，步骤(2)的具体操作步骤为：在不锈钢氢化反应釜中，加入手性膦配体、銠催化剂、化合物03和反应溶剂，氮气置换 2～3次，通氢气达2～3个大气压，在45～50℃反应16～20小时。优选为在不锈钢氢化反应釜中，加入手性膦配体、銠催化剂、化合物03和反应溶剂，氮气置换3次，通氢气达3个大气压，在50℃反应18小时。

步骤(2)中的反应溶剂选自冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的一种或几种。