[发明专利]阿普斯特的晶型B+及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及阿普斯特的晶型B⁺及其制备方法。

背景技术

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。

阿普斯特，英文名为Apremilast，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，CAS号为608141-41-9，其是由Celgene公司研发的PDE-4 抑制剂，用于治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者以及能用光学或系统疗法治疗的中重度斑块状银屑病患者，结构如式(I)所示：

中国专利CN102046167A公开了阿普斯特的A、B、C、D、E、F和G 7种晶型，其中阿普斯特B晶型比较稳定。

发明内容：

本发明解决的技术问题在于提供一种阿普斯特的晶型B⁺及其制备方法，与现有技术相比，本发明提供的阿普斯特晶型B⁺粒度大，流动性好，并且稳定性、引湿性和溶解度均较好。

本发明解决的再一技术问题在于提供所述阿普斯特晶型B⁺的制备方法。

本发明解决的另一技术问题在于提供一种具有阿普斯特晶型B⁺的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种式(I)所示阿普斯特晶型B⁺。

其X-射线粉末衍射图中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：11.03、12.97、13.31、13.65、14.52、 16.01、17.74、18.54、22.55、26.75。

其X-射线粉末衍射图中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：11.03、12.97、13.31、13.65、14.52、 16.01、17.74、18.54、21.30、21.75、22.55、22.88、25.46、26.34、26.75。

其X-射线粉末衍射图具有以下特征：

在一些实施例中，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。

其差示扫描热量法测定阿普斯特新晶型B⁺大约在144.3℃～152.6℃具有吸热峰，其吸热峰峰顶值大约在147.9℃。在一些实施例中，其差示扫描量热图基本上如图2所示。

所述阿普斯特新晶型B⁺从约40℃加热到约300℃时，其热重分析图包含低于约1％的质量损失。在一些实施例中，其热重分析图基本上如图3所示。

在一些实施例中，晶型B⁺可以通过粒度分布来表征，在一些实施例中，晶型B⁺的特征为白色粉末，在一些实施例中，晶型B⁺的样品粒度分布均匀，粒度分布曲线呈正态分布，D(90)值约为120μm。

值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ可能会略有变化，其数值可能相差大约1 个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。

对于以上所述晶型的DSC的值，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，熔点可能会略有变化，其数值可能相差大约小于等于5℃，或者相差大约小于等于4℃，或者相差大约小于等于3℃，或者相差大约小于等于2℃，因此所给出的数值不能视为绝对的。

针对本发明的第二个技术问题，本发明提供上述阿普斯特新晶型B⁺的制备方法，制备方法为：将阿普斯特溶解在溶剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到阿普斯特的新晶型。