[发明专利]一种比伐芦定原料药的纯化工艺

权利要求书

1.一种比伐卢定的纯化工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取比伐卢定粗品，加纯化水溶解并配制成粗品溶液，随后将粗品溶液注入高效液相色谱仪进行纯化，纯化条件为：色谱体系由流动相A:0.025至0.2％七氟丁酸溶液和流动相B组成，色谱柱填料为粒径45μm～75μm的十八烷基硅烷键合硅胶填料，梯度洗脱后纯度可达99.8％，

(2)将上步骤制备得到的比伐卢定粗纯溶液，注入到制备型高效液相色谱仪进行第二次纯化，纯化条件：色谱体系由流动相A:0.01～0.05％三氟乙酸溶液和流动相B组成，色谱柱填料为粒径10μm的十八烷基硅烷键合硅胶填料，梯度洗脱，经两次纯化后的溶液浓缩，浓缩溶液的纯度可达99.90％，

(3)浓缩液冻干，即得，

其中，步骤(1)中高效液相色谱条件：

仪器：制备型高效液相色谱仪，

色谱柱：C₁₈，柱径Φ15cm，

色谱柱填料：45μm～75μm，100A

流动相A：0.025至0.2％七氟丁酸溶液、流动相B：乙腈，

波长：230nm，

流速：400ml/分钟，

洗脱梯度：流动相B用5％平衡15min，在1min内升到20％，保持60min等度洗脱；在1min内增加到50％，50％保持5min，在1min内降到5％，保持直到洗脱结束，

进样量：≤50g/针

循环上样洗脱进行操作，收集主峰溶液。

2.根据权利要求1所述的纯化工艺，其特征在于，步骤(1)中高效液相色谱条件：并样标准：主峰纯度≥99.6％。

3.根据权利要求1所述的纯化工艺，其特征在于，取步骤(1)中经过纯化得到的比伐卢定的溶液，加入旋转蒸发仪中，控制温度在25±2℃、于0℃～10℃循环冷凝，旋蒸至真空度-0.09Mpa以下为止，得到比伐卢定粗纯溶液。

4.根据权利要求1所述的纯化工艺，其特征在于，步骤(2)中高效液相色谱条件：

仪器：制备型高效液相色谱仪，

色谱柱：填料为C₁₈，柱径Φ20cm或柱径Φ30cm，

色谱柱填料：10μm,120A，

流动相：A相0.01～0.05％三氟乙酸溶液，B相乙腈，

波长：230nm，

流速：800ml/分钟或1600ml/分钟，

洗脱梯度：流动相B用5％平衡15min，在1min内升到20％，在60min内从20％升到35％；在1min内增加到50％，50％保持3min，在1min内降到5％，保持直到洗脱结束，

循环上样洗脱进行操作，收集主峰溶液。

5.根据权利要求1所述的纯化工艺，其特征在于，步骤(2)中高效液相色谱条件：并样标准：主峰纯度≥99.9％，已知杂质ASP⁹-比伐芦定和D-Phe¹²-比伐芦定均不得超过0.1％。

6.根据权利要求1所述的纯化工艺，其特征在于，将步骤(2)经过第2次纯化得到的溶液，加入旋转蒸发仪中，控制温度在25±2℃、于0℃～10℃循环冷凝，旋蒸至无乙腈蒸出为止，即得比伐卢定纯品溶液，分装成盘。

7.根据权利要求1所述的纯化工艺，其特征在于，步骤(3)冻干步骤：开启冷冻干燥机，放入已分装好的比伐卢定纯品溶液，按设定的冻干曲线进行冻干：

-45℃预冻3～5小时，抽真空至10至100Pa，主干燥升温至5～25℃保持16～19小时，冰晶消失后升温至25℃保持3～5小时，再升温至30℃保持20小时后出箱，即得比伐卢定原料药成品，冻干时间总计需42～56小时。