[发明专利]一种分离测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质的方法

说明书

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物Olanzapine pamoate的有关物质及含量的方法，该方法以辛烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液‑有机相为流动相，可以定量测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的含量，从而有效控制奥氮平双羟萘酸盐一水合物的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体而言，涉及一种奥氮平双羟萘酸盐一水合物的质量控制方法，尤其涉及奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质和含量的检测方法。

背景技术

奥氮平双羟萘酸盐一水合物注射液是一种长效的抗精神病药，它结合了双羟萘酸和非典型抗精神病药奥氮平，能够将药效最长持续至四周。奥氮平双羟萘酸盐一水合物化学名为2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno [2,3-e][1,4]diazepine 4,4’-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoate) hydrate，分子式为C₄₁H₃₉N₄O₆S。奥氮平双羟萘酸盐一水合物结构式为：。

在该化合物的合成过程中，有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，在药物储存和运输过程中也可能会产生一些降解物质，这些中间体和降解物即药物质量控制中的有关物质，对于该化合物主要控制的有关物质有3个，有关物质1：4-2-Methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine；有关物质2：5-Methyl-2-((2-nitrophenyl)amino)-3-thiophenecarbonitrile；有关物质3：2-Methyl-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4[5H]-one。结构式分别为：。

对于奥氮平双羟萘酸盐一水合物在合成、储存和运输过程中引入的杂质，在原料药中是需要进行质量控制的，因此，实现奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的分离，在奥氮平双羟萘酸盐一水合物的质量控制方面具有重要的现实意义

发明内容

本发明人通过大量实验摸索了一种分离奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质，并测定其化学纯度的方法，保证奥氮平双羟萘酸盐一水合物的质量可控。

本发明所述的一种测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质的方法，是采用辛硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相；上述所说的色谱柱以辛硅烷键合硅胶为填充剂，选自Phenomenex、Kromasil和Apollo品牌的色谱柱。

上述所说的有机相来自以下化合物：甲醇、乙腈，优选乙腈。

上述所说的缓冲盐可为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠或庚烷磺酸钠、辛烷磺酸钠，优选十二烷基硫酸钠。

本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：

1）取奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质样品适量，分别用0.2%氨水：乙腈（1：1）溶解样品，配制成每1mL含奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质0.1～1.5 mg的样品溶液；

2）设置流动相流速为0.5～1.5 mL/min，检测波长为205~280 nm；

3）流动相A为25~35 mmol/L十二烷基硫酸钠，用磷酸调pH至2.5~4.0；

流动相B为乙腈或甲醇：十二烷基硫酸钠缓冲液-7：3；

4）取1）的样品溶液10~50 μL注入液相色谱仪，完成奥氮平双羟萘酸盐一水合物及其有关物质的分离测定。其中：