[发明专利]一种普瑞巴林杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普瑞巴林杂质(R)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的合成方法，属于医药化工领域。

技术背景

普瑞巴林(pregabalin，简称PGB)，化学名为S-3-氨基甲基-5-甲基己酸，英文化学名为(S)-3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacid，是GABA（γ-氨基丁酸）的三位异丁基取代物，2003年8月由辉瑞公司在美国提出注册申请，2004年9月在英国首次上市，同年12月获得美国FDA许可。其作用机制是作为配体，可与中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基相结合，通过调节钙通道减少钙离子内流，从而减少兴奋性神经递质的释放。在血液中不与血浆蛋白结合，也无肝代谢，通过肾脏排泄，起效快，副作用小且时间短，多数病人可以耐受。其分子式为C₈H₁₇NO₂，分子量为159.23，结构式如下：

在药品的生产过程中，相关杂质的研究是不可或缺并且非常重要的一部分，药物的杂质是指任何影响药物纯度的物质。这些物质的存在不仅影响药物的质量，而且还可以反映出生产贮藏过程中存在的问题，部分杂质甚至会产生毒副作用。所以，对药物所含杂质进行分析和研究既可以保证用药的安全、有效、稳定，同时也为生产、流通过程的质量保证提供依据。生产过程中，对杂质含量的控制非常重要，同时，杂质标准品的制备及研发也是非常重要的。杂质标准品是指用于杂质的鉴别、检查、含量测定的标准物质。所以，在生产和质量控制过程中，制备和研究杂质标准品是非常有必要的准备工作。

普瑞巴林要用构型为S-构型，在普瑞巴林的研究中，R-构型为质量控制的重要指标之一，即R-普瑞巴林，其化学名为(R)-3-氨基甲基-5-甲基己酸，英文化学名为(R)-3-Aminomethyl-5-methyl-hexanoicacid，分子式为C₈H₁₇NO₂，分子量为159.23，结构式如下：

其合成路线如下：

目前，普瑞巴林杂质(R)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的制备方法鲜有报道，本发明提供一种普瑞巴林(R)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的合成方法，用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种普瑞巴林杂质(R)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的制备方法，包括以下步骤：

1）将混旋普瑞巴林加至有机溶剂与水中，然后加入R-扁桃酸，升温至溶清，缓慢降温至5~15℃，保温，抽滤；

2）将步骤1）所得滤饼加至有机溶剂与水中，升温至溶清，缓慢冷却至5~15℃，保温，抽滤；

3）将步骤2）所得滤饼加至有机溶剂与水中，升温溶清，缓慢冷却至5~15℃，保温，抽滤，烘干，所得干品即为(R)-3-氨基甲基-5-甲基己酸。

步骤1）中使用的有机溶剂选自：异丙醇、甲醇、乙醇。

步骤1）中R-扁桃酸加入摩尔量为混旋普瑞巴林的摩尔量的0.5~0.8倍。

步骤1）中溶清温度为55~70℃。

步骤1）中有机溶剂与水的体积比为10:1~30:1。

步骤1）中保温时间0.5~1h。

步骤2）中使用的有机溶剂选自：四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、4-二氧杂环己烷、N-甲基吡咯烷酮。

步骤2）中有机溶剂与水的体积比为10:1~30:1。

步骤2）中保温时间1.5~2.5h。

步骤3）中所使用的有机溶剂选自：异丙醇、甲醇、乙醇。

步骤3）中有机溶剂与水的体积比为1:1~3:1。

步骤3）中保温时间1.5~2.5h。

本发明中提供的合成方法，反应条件比较温和，无特殊设备和仪器要求，所得化合物纯度高（达到99.5%以上），异构体≤0.05%，适用于S-普瑞巴林杂质R-普瑞巴林标准品的制备，可直接用来做杂质对照品。

具体实施方式

下面结合实例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。

实例1