[发明专利]一种LZ969的制备方法

权利要求书

1.一种LZ969的制备方法，其特征在于，所述LZ969为摩尔比1：1的缬沙坦和4-(((2S，4R)-1-(1，1′ - 联苯 -4- 基 )-5- 乙氧基 -4- 甲基 -5- 氧代戊烷 -2- 基 ) 氨基 )-4- 氧代丁酸复合物，其中缬沙坦的制备方法包括以下步骤：

步骤a，L-缬氨酸甲酯的合成，亚硫酰氯与无水甲醇低温下反应生成氯化亚硫酸酯，然后向L-缬氨酸中加入氯化亚硫酸酯进行酯化反应，反应后加入乙酸乙酯重结晶得到L-缬氨酸甲酯盐酸盐；

步骤b，向L-缬氨酸甲酯盐酸盐中加入2‘-氰基-4-溴甲基-联苯，以四氢呋喃为溶剂，在碳酸钠存在下亲核取代反应，得到N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐；

步骤c，向N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐中加入戊酰氯，以碳酸钠为缚酸剂，丙酮为溶剂，反应得到N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-N-戊酰；

步骤d，向反应容器内加入N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-N-戊酰，叠氮化钠，氯代三丁基锡，以吡啶为溶剂，加热反应得到缬沙坦。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，精制后的缬沙坦与4-(((2S，4R)-1-(1，1′ - 联苯 -4- 基 )-5- 乙氧基 -4- 甲基 -5- 氧代戊烷 -2- 基 ) 氨基 )-4- 氧代丁酸按摩尔比1：1混合制得LZ969。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中酯化反应温度为15-20℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中反应时间为30h。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，反应温度为70℃，反应时间为2h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，反应结束后，加入甲苯萃取分离。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，反应温度为50℃，反应时间为8h。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中，反应温度为150℃，反应时间为52h。