[发明专利]一种LZ969的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种LZ969的制备方法。

背景技术

心衰是一种进行性致衰疾病，患者的心脏不能泵出足够的血液以供给全身，呼吸困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现，并逐渐加重，明显影响生活质量。心衰也是一个重要且日益严峻的公共卫生问题，全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元15，其中住院费用占治疗费用的60%-70%。

LCZ696 是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，为缬沙坦和sacubitril（AHU377）的一种复合物，包含半分子的缬沙坦和半分子的AHU377（1:1的比率）LCZ696是缬沙坦和sacubitril（AHU377）的一种复合物，包含半分子的缬沙坦和半分子的AHU377（1:1的比率）。

LCZ696包含血管紧张素受体阻断剂（ARB）缬沙坦部分及脑啡肽酶抑制剂sacubitril部分，两者通过反应连接在一起共同发挥药理作用，具有双靶点抑制作用。

目前LZ696的两种组分的工艺路线均存在各种问题，工艺路线繁琐，收率不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺路线简单，经过条件优化后，反应温和，原材料成本低，收率高的LZ696的制备方法，特别是缬沙坦的制备方法，以克服现有技术的不足。

为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现：

一种LZ969的制备方法，所述LZ969为摩尔比1：1的缬沙坦和4-(((2S，4R)-1-(1，1′ - 联苯 -4- 基 )-5- 乙氧基 -4- 甲基 -5- 氧代戊烷 -2- 基 ) 氨基 )-4- 氧代丁酸复合物，其中缬沙坦的制备方法包括以下步骤：

步骤a，L-缬氨酸甲酯的合成，亚硫酰氯与无水甲醇低温下反应生成氯化亚硫酸酯，然后向L-缬氨酸中加入氯化亚硫酸酯进行酯化反应，反应后加入乙酸乙酯重结晶得到L-缬氨酸甲酯盐酸盐；

步骤b，向L-缬氨酸甲酯盐酸盐中加入2‘-氰基-4-溴甲基-联苯，以四氢呋喃为溶剂，在碳酸钠存在下亲核取代反应，得到N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐；

步骤c，向N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐中加入戊酰氯，以碳酸钠为缚酸剂，丙酮为溶剂，反应得到N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-N-戊酰；

步骤d，向反应容器内加入N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-N-戊酰，叠氮化钠，氯代三丁基锡，以吡啶为溶剂，加热反应得到缬沙坦。

进一步，精制后的缬沙坦与4-(((2S，4R)-1-(1，1′ - 联苯 -4- 基 )-5- 乙氧基 -4- 甲基 -5- 氧代戊烷 -2- 基 ) 氨基 )-4- 氧代丁酸按摩尔比1：1混合制得LZ969。

进一步，步骤a中酯化反应温度为15-20℃。

进一步，步骤a中反应时间为30h。

进一步，步骤b中，反应温度为70℃，反应时间为2h。

进一步，步骤b中，反应结束后，加入甲苯萃取分离。

进一步，步骤c中，反应温度为50℃，反应时间为8h。

进一步，步骤d中，反应温度为150℃，反应时间为52h。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明将L-缬氨酸甲酯的合成，亚硫酰氯与无水甲醇低温下反应生成氯化亚硫酸酯，然后向L-缬氨酸中加入氯化亚硫酸酯进行酯化反应，反应后加入乙酸乙酯重结晶得到L-缬氨酸甲酯盐酸盐；向L-缬氨酸甲酯盐酸盐中加入2‘-氰基-4-溴甲基-联苯，以四氢呋喃为溶剂，在碳酸钠存在下亲核取代反应，得到N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐；向N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐中加入戊酰氯，以碳酸钠为缚酸剂，丙酮为溶剂，反应得到N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-N-戊酰；向反应容器内加入N-【2’-氰基-（联苯-4-基）-甲基】-N-戊酰，叠氮化钠，氯代三丁基锡，以吡啶为溶剂，加热反应得到缬沙坦。

本发明通过大量实验反复验证，优化工艺路线和反应条件，反应条件相对温和，操作简单，收率高。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。

实施例1

L-缬氨酸甲酯的合成。