[发明专利]一种[4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硝基- 4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸乙酯的制备方法及其中间体（5-硝基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-乙酸乙酯

说明书

技术领域

本发明涉及合成抗痛风药Lesinurad所用到的中间体[4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硝基 - 4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基] - 乙酸乙酯及其制备方法，中间体（5-硝基-4H- [1,2,4]三唑-3-基硫基）- 乙酸乙酯及其制备方法。

背景技术

痛风是以单钠尿酸盐（MSU）沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。是一种促进尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子 URAT1；Lesinurad（RDEA594）也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛风的高尿酸治疗，Lesinurad 和 Febuxostat 联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。

外国专利WO2009070740A2、US2010056464A1、WO2011085009A2及相关专利报道了Lesinurad的合成路线，但这些方法大多使用了硫光气，不易大规模生产。中国专利CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发经过三步合成Lesinurad中间体异氰酸酯，此法合成路线较长，总收率偏低。中国专利以4-环丙基-1-萘胺为起始原料合成Lesinurad，此“萘胺法”操作极为不方便，对环境冲击力大，劳动保护成本较高。

发明内容

相应的，本发明提供了一种合成Lesinurad的新中间体[4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硝基 - 4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基] - 乙酸乙酯和中间体（5-硝基-4H- [1,2,4]三唑-3-基硫基）- 乙酸乙酯及其制备方法。该中间体及其制备过程对环境的冲击力小，适合规模化生产。

本发明涉及制备Lesinurad的新中间体[4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硝基 - 4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基] - 乙酸乙酯及其制备方法；

本发明涉及制备Lesinurad的新中间体（5-硝基-4H- [1,2,4]三唑-3-基硫基）- 乙酸乙酯及其制备方法。

在1实施案例中，本发明提供了一种式3化合物的制备方法；包括：

（a）在溶剂与第一种碱共存的环境中，一定温度下式1化合物与式2化合物结合生成式3化合物；

其中：

第一种碱选自K₂CO₃，Na₂CO₃，NaOH，KOH，LiOH，TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中一种或几种；

溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯中的一种或几种；

反应温度选自0-60℃中一种或几种。

在2实施案例中，本发明提供了一种式4化合物的制备方法；包括：

（b）将化合物3溶于第一种酸中，低温下向第一种酸中缓慢滴入亚硝酸钠溶液得化合物4

其中：

反应（b）中：第一种酸选自盐酸、硫酸、乙酸或乙酸酐中一种或几种；滴入温度选自-25-25℃中的一种或几种。

在3实施案例中，本发明提供了一种式7化合物的制备方法；包括：

（c）在铜催化剂、配体及碱存在的环境中，一定温度下式5化合物与式6化合物接触产生式7化合物；

其中：

铜催化剂选自Cu（OAc)₂ 、CuOAc、异丁酸铜、CuCl、CuBr、CuI、CuClO₄、Cu（NO₃）₂ 、CuFAP和CuSO₄中的一种或几种；

配体选自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羟基喹啉、邻菲罗啉及三乙烯二胺中的一种或几种；

第二种碱选自K₂CO₃、K₃PO₄及Cs₂CO₃中的一种或几种。

实施例1：（4H- [1,2,4]三唑-3-基硫基）- 乙酸乙酯的制备