[发明专利]一种共担载阿霉素和TRAIL的白蛋白纳米粒靶向制剂及制备方法

说明书

一种共担载阿霉素和TRAIL的白蛋白纳米粒靶向制剂及制备方法，该制剂由盐酸阿霉素DOX·HCl、人肿瘤坏死因子细胞凋亡配体TRAIL、牛血清白蛋白BSA、聚乙烯亚胺PEI、羧甲基壳聚糖‑叶酸偶联物CMCS‑FA以及注射用水、交联剂等制成的包载阿霉素和TRAIL的白蛋白纳米粒靶向给药系统。通过制备载阿霉素的白蛋白纳米粒，羧甲基壳聚糖‑叶酸偶联物（CMCS‑FA）的合成，制备共包载阿霉素和TRAIL的叶酸靶向白蛋白纳米粒，叶酸介导的主动靶向和肿瘤pH敏感释药提高药物载体在肿瘤的富集；担载的阿霉素和TRAIL可以产生协同抗癌作用，对癌细胞（包括耐药细胞）产生强大的杀伤作用。

技术领域

本发明涉及一种载药制剂及制备方法，特别是涉及一种共担载阿霉素和TRAIL的白蛋白纳米粒靶向制剂及制备方法。

背景技术

据世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》预测，全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，至2035年人数将增加到2400万人。新增病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国每年新增癌症患者307万，死亡220万，分别占全球总量的21.9%和26.8%。因此，抗肿瘤药物的市场近年增长迅速，全球2008年到2013年的复合增长率7.2%，在中国这一复合增长率达到20.4%，远高于全球增长水平。

当前治疗的缺陷，化疗是癌症治疗的有效手段，一般的化疗药物有极高的生物毒性而缺乏生物选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，亦杀伤正常组织细胞。由于非特异毒性、缺乏肿瘤选择性以及肿瘤的多药耐药性，对肿瘤的治疗不能达到令人满意的效果，甚至可能造成病人无法耐受而被迫停药。因此如何利用载体输送手段提高药物的肿瘤靶向特异性，提高肿瘤组织对化疗药物的敏感性以及降低系统毒性成为研究的热点。

美国生命科学公司（American Bioscience）开发的靶向化疗药物-无溶剂型紫杉醇白蛋白纳米粒Abraxane^®的问世激发了人们对白蛋白纳米粒作为抗肿瘤药物载体的研究热情。白蛋白具有安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等特点，其独特的靶向性和缓释特性，使其在抗肿瘤药物载体方面具有广阔的应用前景。然而这种靶向作用相对较弱，且其耐药肿瘤细胞疗效较差，限制了其应用。为了进一步提高药物的靶向治疗作用，研究者在白蛋白外层偶联或吸附肿瘤特异性亲和配体使其具有主动靶向性。叶酸是叶酸受体的天然配体，而后者在多数恶性肿瘤中的表达明显高于正常细胞。

因此，本发明以叶酸介导白蛋白纳米粒的肿瘤主动靶向，可以显著提高制剂在肿瘤部位的富集。

近年来，纳米载体共载化疗药物与基因药物的研究屡见报道， 特别是在多药耐药（multidurg-resistance, MDR）肿瘤研究领域。共载基因与化疗药物联合治疗癌症，相对传统化疗，该方法可以减少化疗药物的使用剂量，增加药物在靶器官的分布量，以达到减轻毒副作用及提高疗效的目的。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）是肿瘤坏死因子（TNF）家族成员之一，能选择性的诱导肿瘤细胞、转化细胞凋亡，而对正常组织无毒性，有望成为肿瘤治疗的新方法，备受人们的关注。TRAIL 单独使用较易发生耐药，其与化疗药物（如依托泊苷、顺铂、阿霉素和5-氟尿嘧啶）联合均可见协同或累加效应，能导致细胞凋亡。