[发明专利]多重靶向抗肿瘤复合制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种多重靶向抗肿瘤复合制剂及其制备方法，该复合制剂能启动自身免疫，提高抗肿瘤效果。

背景技术

目前治疗肿瘤的方法主要有手术治疗、放射治疗、化学治疗以及生物治疗等，因其各有优缺点，而在肿瘤治疗中各有其地位和作用。化学治疗，利用化学药物的细胞毒性来杀死肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长。但小分子化疗药物往往缺乏可识别肿瘤细胞的特定基团而导致其在非肿瘤组织的大量分布，提高给药剂量在增加疗效时往往得不偿失地给机体带来更强烈的毒副作用。临床上通常给予次优剂量以降低严重的副作用，但此种做法往往会影响肿瘤组织药物浓度从而降低治疗效果。

为克服这些缺陷，逐步发展出如脂质体递送、聚合物微粒包载以及聚合物/抗体-药物结合物等多种方法。这些方法通过改善化疗药物的溶解度或延长血液循环时间来降低化疗的毒副作用，最终通过EPR效应增加药物在肿瘤部位的蓄积。除了能改善传统化疗药物的抗肿瘤效果和毒性之外，药物包载后往往还能够在某种程度上克服临床普遍存在的多药耐药问题。但是，病变细胞复杂的内环境迫切需要发展一种替代疗法来取代或补充现存的抗肿瘤药物递送策略。靶向给药系统具有使药物靶向到肿瘤组织定点释放的优势，逐渐成为国内外肿瘤研究的一大热点。特别是在纳米给药系统应用到肿瘤化疗以后，越来越多的纳米系统显示出良好的抗癌活性和较低的细胞或组织毒副作用。临床常见的另一种方法是联合给药，不同作用机理的化疗药物联合使用，不仅可以降低单药给药剂量从而减少毒副作用，而且还能改善药物体内分布，增加药物对靶标的作用效应，从而延长患者的生存期。

尽管如此，在大多数情况下，单一的化学治疗仍仅能延长患者的生存期而难以达到治愈的目的，即使肿瘤消失其复发的可能性仍旧极大。且近期研究还发现，药物治疗可造成肿瘤的适应性进化，该发现发表在今年3月的Nature杂志上。

免疫治疗主要是给予机体免疫相关物质以激发或调动免疫系统，增强内环境中对肿瘤细胞的识别能力，从而杀伤肿瘤细胞。上世纪50年代，随着免疫逃逸学说的发现使免疫治疗逐渐兴起。与化疗药物的细胞毒作用不同，免疫系统自身在不损伤正常组织的前提下能够特异性识别并杀灭肿瘤，而且可以产生长久记忆来防止肿瘤复发，因此疗效持久且温和甚至有望根治肿瘤。Nature杂志甚至发文认为，未来10年60%的肿瘤患者将主要接受免疫治疗。

然而，肿瘤并非局部发生的静态疾病，不同个体、不同组织的肿瘤抗原性并不相同，相互之间可能亦无交叉反应；其次，个体的免疫功能千差万别；还存在其他因素，导致肿瘤免疫反应各异，让肿瘤的免疫治疗举步维艰，此外，缺乏预测指标、有效性不可预测且仅限于少数患者等问题也逐见端倪，成为研发抗癌免疫治疗的瓶颈。

免疫治疗虽有对机体温和甚至可防止肿瘤复发等优势，但周期相对较长且只能清除少量残留肿瘤细胞而对发展后期的实体瘤效果不理想，若不在肿瘤发展初期对其进行遏制，在肿瘤负荷较大的情况下则难以达到满意的抑瘤效果。

因此，需要研发新型的抗肿瘤复合制剂，切实增加药物抗肿瘤效果；同时，对于抗肿瘤制剂，还需要具有体内长循环能力、可有效浓集于肿瘤部位。

发明内容

本发明的目的是提供一种多重靶向抗肿瘤复合制剂及其制备方法。

本发明研发的多重靶向抗肿瘤复合制剂由Fu泡囊、DOX-BSA和FA-DOX制成，基于载药微粒的EPR效应、配体-受体和抗原-抗体特异性靶向作用，联合被动靶向给药系统和免疫治疗，并辅助主动靶向分子治疗，实现更加高效地治疗癌症的目的。在免疫治疗前期介入Fu泡囊给药系统抑制肿瘤的发展进程，防止肿瘤过度发展，提高治疗效果，克服了现有肿瘤疫苗开发成本高昂且肿瘤细胞有免疫逃逸特性的缺陷。

为达到上述目的，本发明采取的技术方案是，

一种多重靶向抗肿瘤复合制剂，由Fu泡囊混悬液、DOX-BSA以及FA-DOX组成；

所述Fu泡囊混悬液中，Fu泡囊的粒径为220～250nm，包封率为30～35%，表面固有水化层厚度为1.8～1.9nm，载药率为12～15%，Zeta电位为-65～-70mV；

所述Fu泡囊的囊壁由普朗尼克-胆固醇化合物，失水山梨醇棕榈酸单酯（Span40）、失水山梨醇硬脂酸单酯（Span60）及胆固醇（Chol）在缓冲液中自组装聚集而成；囊芯为氟尿嘧啶；

所述DOX-BSA的结构式为：

所述FA-DOX的结构式为：

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