[发明专利]一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型，即晶型B及其制备方法，还涉及包含该新晶型的药物组合物及其在治疗帕金森疾病中的应用。

背景技术

帕金森病(PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要病理变化是中脑黑质多巴胺(DA)能神经元选择性变性，其发病机制迄今不明，但遗传因素在PD发病过程中也起着一定重要作用。流行病学调查显示，中国约170万例PD患者，65岁以上人群PD发病率为男性1.7％，女性1.6％。

目前，PD治疗的一线药物有左旋多巴+卡比多巴、DA受体激动剂、MAO-B抑制剂(如司来吉兰等)，二线药物有抗胆碱能药物、DA再摄取抑制剂以及儿茶酚胺甲基氧位转移酶抑制剂(COMT-I)。

MAO-B抑制剂是作为一种能提高突触多巴胺水平、延长半衰期的药物而发展起来。司来吉兰是一种不可逆的MAO-B抑制剂，它用于治疗早期和晚期帕金森病运动症状已有30年以上的历史。雷沙吉兰同样也是一种强效的不可逆MAO-B抑制剂，最近倍受关注，有大量研究都是关于其治疗早期和晚期帕金森病作用的。

沙芬酰胺是一种第三代的MAO-B抑制剂，在帕金森病治疗上还具有对非多巴胺能特征的潜在益处。它目前作为多巴胺激动剂或左旋多巴辅助用药。沙芬酰胺是一种可逆的MAO-B抑制剂，相比之下，它还具有减少多巴胺再摄取以及谷氨酸释放的作用，沙芬酰胺是一种水溶性的具有多种作用的氨基酰胺衍生物口服制剂。它是一种强效的，高选择性，可逆的MAO-B抑制剂，能够减少多巴胺再摄取。它通过优先灭活作用阻断了电压依赖性钠通道，调节N型钙通道，减少谷氨酸释放。

该药由制药公司Newron及其市场合作伙伴赞邦(Zambon)研发，其优势在于，第一，它对MAO-B具有高度特异性，因此可以限制或消除饮食限制(dietary restrictions)。第二，沙芬酰胺有双重作用机制，除可抑制MAO-B外，还具有抑制谷氨酸释放(glutamate release)的附加功能，理论上，这可能会产生神经保护作用,能减缓疾病发展。在临床数据上,它比雷沙吉兰更拥有神经保护作用的功能。

沙芬酰胺的上市,毫无疑问给帕金森患者带来福音。作为一个“me-too”的药物，它和Teva公司的Azilect(雷沙吉兰)和司来吉兰(selegiline)一样是单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。MAO-B抑制剂通常作为单药治疗早期PD患者，或者被添加到晚期PD患者的治疗方案中以能更好地控制症状并减少所需的其他帕金森病药物的剂量。2012年5月完成了针对早期和晚期病人的四个关键性III期临床试验，从超过2000位PD患者中得到长期和短期数据，证明沙芬酰胺具有很好的安全谱以及类似于同类其他药物的疗效。

本发明致力于研究沙芬酰胺固体制剂，特别是片剂。原研采用的工艺是直接压片的制剂工艺。但是沙芬酰胺甲磺酸盐原料药固体存在稳定性差和溶出速率较低的的缺陷，针对上述问题，本发明人通过大量实验摸索和尝试，获得了一种性质稳定且便于压片的沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型B。

发明内容

本发明人在研究沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型的过程中，意外地获得了一种稳定性和溶出速率都较为理想的新晶型，命名为沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B。

本发明提供了一种沙芬酰胺甲磺酸盐的晶体B，其PXRD图谱中，辐射源为Cu-Kα₁，在2θ值为7.82、8.51、13.01、17.82、18.71、20.37、21.98、22.90处有主要显著的衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

更特征地，该晶型B的PXRD图谱中，在2θ值为7.82、8.51、12.06、13.01、15.60、17.05、17.82、18.71、19.35、20.06、20.37、20.62、21.98、22.68、22.90、23.81、24.79处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2；其DSC图谱在213.9±5.0℃有吸热峰。

更具体地，上述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射的图谱如附图1。DSC图谱见详见附图2。

本领域技术人员应当理解的，本发明所列的各种晶型数据，由于受到检测设备及条件等各种因素的影响，同一种晶型所测得的X射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明晶型的X射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差可谓±0.2。

本发明的另一个目的是提供一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B的制备方法，该方法包含如下步骤：