[发明专利]治疗缺氧诱导因子(HIF)相关的状况的方法

说明书

描述

发明领域

本发明涉及治疗缺氧诱导因子(HIF)相关的状况的方法，且特别地涉及治疗HIF相关的状况的方法，所述方法包括施用包含转铁蛋白的组合物。

发明背景

保护细胞且特别是神经元免受由包括以下的各种因素引起的损害：中风、神经退行性疾病、外伤性损伤等等，对细胞或神经元功能的长期恢复是重要的。通过单一的剂对损伤的细胞或神经元的疗治处理具有优势，但常常不足以调动有助于恢复完全功能所需要的分子的复杂性。

保护神经元或其他细胞免受缺氧或缺血性事件、或氧化的生理反应，常常被认为是由通过缺氧诱导因子(HIF)信号传导通路上调的基因的表达来介导，所述缺氧诱导因子(HIF)信号传导通路是响应细胞损害的关键调控通路。在脑中，神经保护分子的上调被认为是保护细胞免受不可挽回的损害的关键因素。然而，几乎没有可用药物足以能够阻止、恢复或降低对神经元和其他组织的损害。此外，它们常常是有毒的，具有短的半衰期，或两者兼而有之。例如，国际专利申请WO2006/20727提出了去铁胺作为针对再灌注的有害效应的神经保护(neuroprotector)剂的用途；然而，由于其在血浆中降低的半衰期，去铁胺的施用构成问题。

转铁蛋白是控制生物体液中的游离铁的水平的铁结合血液血浆糖蛋白。转铁蛋白在循环中发挥了铁的主要转运蛋白的作用，其中转铁蛋白以不含铁的脱铁转铁蛋白(apo-transferrin，ApoTf)形式，作为单铁的(monoferric)转铁蛋白、或作为二铁的(diferric)饱和铁转铁蛋白(holo-transferrin，HoloTf)存在。通常，铁结合循环中全部转铁蛋白结合位点的30％。Chen-Roetling等人已公开了ApoTf而非HoloTf的神经保护功能(Chen-RoetlingJ.,ChenL.,和ReganR.F.Neuropharmacology,2011；60(2-3):423-431.)，表明ApoTf可在脑内出血后减轻血红蛋白的神经毒性。

本发明的发明人已经发现，通过将转铁蛋白与其他铁螯合剂或与另一种铁结合血浆蛋白诸如脱铁乳铁蛋白(Apolactoferrin)组合，提高转铁蛋白施用在患者中的神经保护特性是可能的，所述脱铁乳铁蛋白已显示增加了一些组织中的HIF-1α蛋白水平并对血浆EPO水平有影响(ZakharovaE.T.等人Biometals(2012)25:1247-1259)。已表明具有铁螯合能力的分子是通过阻断脯氨酰羟化酶的活性的HIF通路活化剂。

因此，本发明涉及治疗缺氧诱导因子(HIF)相关的状况的方法，所述方法包括施用包含转铁蛋白的组合物。本发明还涉及治疗缺氧诱导因子(HIF)相关的状况的方法，其中施用的组合物还包含转铁蛋白和铁螯合剂的组合。

如本文所用的，术语“转铁蛋白”及其复数是指单独ApoTf、或单独HoloTf或其混合物。

附图简述

参考以下附图进一步描述本发明，其中：

图1示出了多数ApoTf(majorityApoTf)和多数HoloTf(majorityHoloTf)的组合物在常氧和低氧条件下处理6小时后诱导HIF-1α蛋白。

图2示出了多数ApoTf和多数HoloTf的组合物在常氧条件下处理24小时后诱导HIF-1α蛋白。

图3示出了ApoTf和HoloTf的混合物处理后6小时诱导HIF-1α蛋白。

图4A示出了在常氧和低氧条件下在HSA、脱铁转铁蛋白或饱和铁转铁蛋白的存在下Glut1的mRNA表达水平。

图4B示出了在常氧和低氧条件下在HSA、脱铁转铁蛋白或饱和铁转铁蛋白的存在下VEGF的mRNA表达水平。

图5A示出了包含多数HoloTf或多数ApoTf的组合物的体外(invitro)或体内(invivo)毒性。

图5B示出了用包含多数ApoTf或HoloTf的药物静脉注射处理的大鼠的改良的Bederson和一般行为评分。

图6A示出了短暂性大脑中动脉闭塞(MCAo)大鼠模型中ApoTf(385mg/kg,IV)或盐水处理的梗塞体积的散点图。

图6B示出了来自代表性对照和ApoTf处理的大鼠的氯化三苯基四氮唑(TTC)染色的冠状缝切面。

图7示出了主要包含ApoTf和HoloTf的混合物保护神经元细胞免受Abeta(1-42)的毒性效应。