[发明专利]用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其R‑对映异构体的方法

权利要求书

1.一种用于制备和/或纯化鉴定为A型的结晶无水多晶型物形式的化合物拉非酰胺(Ia)

或相应的R-对映异构体(I’a)与甲磺酸的盐的方法，该A型显示出具有以2θ度表示的如下主要特征峰的X射线粉末衍射图案(PXRD)：6.93；7.80；9.66；11.38；12.04；13.02；13.82；15.60；16.36；16.62；17.52；17.83；18.75；19.35；19.70；20.34；20.69；21.20；22.69；22.95；23.23；23.50；24.80；25.24；25.8056；26.01；27.84；28.07；28.55；29.16；29.82；30.77；31.50；31.95；32.38；33.37；33.96；34.61；34.95；36.02；36.46；37.38；38.04；39.66，

其中由一种或多种C₁-C₅烷基甲磺酸酯组成的具有基因毒性作用的每种杂质的含量低于0.05ppm，并且由一种或多种C₁-C₅链烷醇或其乙酸酯组成的已知为其潜在的前体的每种残留溶剂的含量低于6ppm，所述方法特征在于∶

(i)该盐是通过从选自下述的溶剂的溶液中结晶进行制备或纯化的：

丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其混合物；或

(ii)采用选自下述的溶剂将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐淤浆化：

丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其混合物；或

(iii)其中通过在室温下蒸发相应盐的水溶液慢慢地浓缩而获得结晶无水多晶型A型的拉非酰胺或其R-对映异构体的甲磺酸盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述C₁-C₅烷基甲磺酸酯选自甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述C₁-C₅链烷醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。

4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中通过从丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其混合物结晶相应的盐，或通过相应的游离碱与甲磺酸在丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其混合物中反应，获得结晶无水多晶型A型的拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体。

5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中采用选自丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其混合物的溶剂，将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的结晶无水A型拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的固体盐批料淤浆化。

6.如权利要求4所述的方法，其中通过如下反应制备拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶无水多晶型A型，所述反应包括在50℃-80℃下，将甲磺酸慢慢地加入到通过以1:3至1:10w/w的比例将相应游离碱溶解在丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其混合物得到的溶液中。

7.如权利要求5所述的方法，其包括在室温下，将结晶无水多晶型A型拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的固体盐批料与一定量的选自丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮和其混合物的溶剂搅拌24小时的一段时间，所述一段时间取决于所述的溶剂的量和选择的操作温度，所述溶剂的量足够使所述固体结晶形成在所述溶剂中的悬浮液，但在操作温度下不能将所述固体结晶溶解至可见的程度，由此获得呈结晶无水多晶型A型的甲磺酸盐。