[发明专利]用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其R‑对映异构体的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备和/或纯化(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺，即拉非酰胺(ralfinamide)(Ia))或

相应的R-对映异构体(I’a)的甲磺酸盐的新方法。本发明的方法允许如工业规模制备所需要的，以高产率和非常高对映体纯度和化学纯度制备上述盐，其中所述根基团本上不含具有基因毒性作用的杂质和已知为其潜在的前体的残留溶剂。

现有技术

现有技术公开了一些拉非酰胺的盐(WO 90/14334；P.Pevarello et al.,J.Med.Chem.,1998,41:579)。拉非酰胺的甲磺酸盐及其R对映异构体特别地用于制备治疗以下多种病症的药物：包括帕金森病、发作、疼痛(包括混合型疼痛和组合型疼痛)、偏头痛、双相性精神障碍、抑郁、心血管病症、炎症、泌尿生殖系疾病、代谢性病症、胃肠病症、认知病症和精神病学病症(WO 90/14334、WO 99/35125、WO 03/020273、WO 2004/089353、WO 2005/102300、WO 2004/062655、WO 2005/018627、WO 2005/070405、WO 2006/027052、WO 2007/144153、WO 2009/080470和WO 2009/109334；Stummann T.C.et al.,Eur J Pharmacol 2005,510:197-208；Shi-Hong Zhang et al.,Pain2008,139:293-305；Yamane H.et al.,Exp.Neurol.2007,208(1):63-72)。

高纯度拉非酰胺甲磺酸盐及其相应R-对映异构体的工业规模制备已经描述在WO 2007/147491和WO 2009/074478中。

一般而言，拉非酰胺盐及其R-对映异构体的制备涉及在该方法的最后步骤用可药用酸盐化相应的碱。

特别地，适于药物应用的与有机酸形成的盐通常是将化学计算量的选择的酸加入到相应碱在有机溶剂中的溶液中合成的。

根据现有技术中描述的拉非酰胺甲磺酸盐及其R-对映异构体的制备和结晶，采用异丙醇或乙酸乙酯作为溶剂。

特别地，WO 2007/147491和WO 2009/074478中均公开了从异丙醇(2-丙醇)中结晶拉非酰胺甲磺酸盐。

从乙酸乙酯中制备和结晶拉非酰胺的3-氟类似物(即，沙非胺(safinamide))的甲磺酸盐公开在WO 2007/147491和WO 2009/074478中。后述文件还公开了从异丙醇或乙酸乙酯中制备和结晶拉非酰胺甲磺酸盐的R-对映异构体(也参见WO 2006/027052)。

WO 2007/147491(实施例13，表5)和WO 2009/074478(实施例21，表6)均描述了从丙酮/水的混合物中结晶沙非胺甲磺酸盐。两种情况报道的产率(18-20％)都远远低于使用异丙醇或乙酸乙酯得到的产率(通常高于90％)，因此，并没有提示将任何所述溶剂混合物用于其2-氟代类似物的工业规模制备和纯化方法。

而且，WO 2007/147491和WO 2009/074478都没有提示有关通过使用丙酮/水的混合物作为结晶溶剂获得的沙非胺甲磺酸盐产品的多晶型和基因毒性杂质或已知为其潜在的前体的残余含量。

迄今为止，为了测定HPLC纯度、对映异构体纯度和相应的双-苄化副产物(S)或(R)-2-[3-(2-氟苄基)-4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺(作为具有对CYP 450酶抑制作用和HERG通道阻断性质的杂质(WO 2007/147491和WO 2009/074478))的含量，已经分析了通过现有技术方法获得的拉非酰胺甲磺酸盐及其R-对映异构体。除了在上述引用的现有技术中报道的熔点之外，对这些固态形式的盐没有进行物理性质表征。

发明背景