[发明专利]基于聚β胺基酯的pH响应三嵌段线性聚合物及胶束系统

说明书

技术领域

本发明属于医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种基于聚β胺基酯的pH响应三嵌段线性聚合物及其制备方法与应用，和基于该聚合物的胶束系统与应用。

背景技术

聚合物载药胶束作为纳米载药系统，具有很小的尺寸，可以避免体内网状内皮系统的吞噬或被肝脾等组织吸收，它在降低药物毒性、增加溶解性和提高生物利用度方面具有独特优势。对聚合物胶束进行功能性修饰，如利用温度敏感性材料、pH敏感性材料、磁敏感性材料来制备环境响应性胶束，可以实现药物的靶向控释。载药胶束到达靶组织后能有效地释放药物，而在其他部位则尽量不释放或少释放药物，从而提高进入病变细胞的药物浓度。

很多抗癌药物，由于药物的毒副作用及疏水性，直接使用时常常影响其治疗效果，为了提高其药物使用效率及降低毒副作用，可使用pH响应的两亲性聚合物胶束作为其药物传输载体。pH响应两亲性聚合物除了包含亲水基团和疏水基团外，还包含可离子化的基团。随着环境pH值的改变，聚合物的可离子化基团的离子化能力会发生变化，聚合物的亲水和疏水性能随之发生改变。因此，pH响应聚合物胶束载药体系可根据人体内不同组织部位的pH差异来控制药物释放，使药物在人体血液和正常组织中不释放或少释放，而在病变处快速释放。

对于注射性抗癌药物，通常要求其载药胶束在人体血液和正常组织(pH7.4)中释放缓慢或不释放，减少药物的毒副作用；内涵体和组织细胞(pH 5.0左右)处快速释放。因此，注射性的载药胶束，其聚合物的pH响应基团，通常为含氨基的聚碱类基团，如聚组氨酸[poly-(L-histidine)，Phis]，聚(4-烯基吡啶)[poly(4-vivylpyridine)，PVP]，聚胺基酯[poly(amino esters)，PAE]等。

Oh[International Journal of Pharmaceutics,2009,375,163]制备了一种花状的三嵌段聚(异硫氰酸-(3-二乙氨基)丙酯-赖氨酸)-聚乙二醇-聚乳酸(poly(DEAP-Lys)-PEG-PLA)载DOX胶束。该胶束在pH 7.4下，载药胶束保持稳定，DOX释放速率缓慢；随着pH降低至肿瘤处呈微酸性(pH<7.0)时，poly(DEAP-Lys)发生质子化而使胶束内核发生崩解，从而加速了DOX的释放。美国怀俄明大学的Shen[AIChE Journal,2008,54,2979]用刷状聚己内酯-聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲氨基)乙酯-聚乙二醇(PCL-PDEAEMA-PEG)共聚物制备了一种三层载阿霉素(DOX)的pH值响应胶束，该胶束可以很好地避免药物在中性环境中突释的现象，并可调控胶束结构以适应不同pH响应值。

Langer[J.Am.Chem.Soc,2000,122,10761]合成了一系列可降解聚胺基酯，该聚胺基酯及其水解产物基本无毒，其载药胶束在中性pH值环境下可保持稳定，在微酸性pH值环境下可释放出药物。KR2009056478-A公布了一种由聚氨酯衍生物主链和pH响应性侧链组成的可降解聚合物，它可以通过胶束作为药物载体用于肿瘤、炎症及其他疾病的治疗。Lee[Journal of Controlled Release,2007,123,109]用两嵌段聚合物聚乙二醇-聚胺基酯包载阿霉素，结果发现该聚合物是阿霉素的良好载体，其水解产物基本无毒，但酸性条件下，药物突释现象严重。为了降低药物的突释，专利申请CN102627767A在此基础上合成了一种聚乙二醇-b-(聚β胺基酯-co-聚乳酸)的无规共聚物用于包载阿霉素，在pH 7.4环境下药物释放缓慢，可长时间保持稳定；在pH 6.5环境下，释放速率有所增大，24h释放45％，148h药物释放量为66％，；在pH 5.0环境下，24h释放了62％，148h药物释放92％。该共聚物载药胶束，可以较好地降低药物突释现象，然而，其在24h时的药物释放量并不高[Biomaterials,2012,33,6273]。如何尽可能提高24h内药物的释放量，提高治疗效率，是当前面临的一个难题。