[发明专利]一种姥鲛烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于生物试剂领域，具体涉及一种姥鲛烷的合成方法。

背景技术

姥鲛烷是从姥鲨鱼中提取出来的一种饱和萜类化合物，无色油状液体。其作为一种免疫抑制剂，通过注射在老鼠体内，激发老鼠的自身免疫系统， 在老鼠的腹水中获得抗肿瘤的单克隆抗体。这种抗体的效价往往高于培养细胞上清液的100~1000倍。目前由姥鲛烷诱导产生的抗肿瘤的单克隆抗体，有希望用于临床的抗肿瘤用途，具有非常强的应用前景。

由于姥鲨鱼于2002年被华盛顿国际公约组织列为第二类保护动物。鉴于自然资源匮乏，而市场需求日益增加，所以迫切需要一项成熟的合成工艺解决市场的需求问题。

已公开的化学合成方法有以下两种：

(1) 如图1所示，Ticam等于1969年公开了通过氧化断裂叶绿醇得到醛，再经甲基格氏反应、脱水反应、氢化反应得到姥鲛烷（Ticam, C . Jain, and Robert, J. Striha, Studies related to Bute Inlet wax. The identity of norphytane, pristane, and bute hydrocarbon, Canadian Journal of Chemistry. 1969, 47, 4359-4361）。

(2) 如图2所示，日本专利申请JP2007332105A公开了以法呢醇为起始原料，经过二氧化锰氧化成醛，再经异丁基格氏反应、脱水反应、高压氢化反应得到姥鲛烷。

上述两种合成方法虽然路线较短，但工艺化生产存在一些问题。每步产物都为极性相似的、高沸点油状液体，分离提纯困难；尤其是在脱水反应中，因关环、甲基迁移而产生的同分异构体副产物，分离纯化相当困难。据报道，为了控制异构化的发生，从温度控制、加料速度、投料量都进行了严格控制，操作也变得更加复杂，从而限制了规模化生产。最后的高压氢化反应步骤涉及高压反应釜等昂贵的设备，同时高压的条件给整个生产安全带来一定的安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于降低成本，提高工艺安全性，解决原有合成方法中异构化导致的纯化问题，适合工艺化的姥鲛烷合成方法。

本发明的姥鲛烷合成方法的技术方案如下：

一种姥鲛烷的合成方法，包括以下步骤： a、氧化反应：采用异植物醇为原料，在催化剂A催化下，常温常压下反应2~10h，再加热到40~100℃反应2~10h，经分离提纯，得到产物植酮，催化剂A为KMnO₄、过氧酸、OsO₄、RuO₂、NaIO₄、HIO₄ 、Pb(OAc)₄、CrO₃、 H₂Cr₂O₇中的一种，催化剂A的加入量为相对异植物醇的1.5-8摩尔当量； b、环氧化反应：控制温度在-10~10℃之间，将a步骤中的产物植酮与环氧化试剂B混合均匀，再加入干燥过的碱，之后加热到30~60℃反应5~15h，经后处理，得到b步骤中间物，环氧化试剂B为二甲基·亚甲基氧硫鎓、二甲基亚砜叶立德中的一种，环氧化试剂B的加入量为相对b步骤中间物的1-3摩尔当量； c、路易斯酸开环反应：控制温度在-10~10℃之间，将b步骤中间物植酮与路易斯酸C混合，随后升温至15~25℃反应2~10h，经后处理，得到c步骤中间物，路易斯酸C为AlCl₃、AlBr₃、FeCl₃、BF₃、BCl₃、 BBr₃、NbCl₅、TiCl₄、TiBr₄、Ti-O配合物中的一种，或铜、锌镧系元素的三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐中的一种，路易斯酸C的加入量为相对b步骤的中间产物的1~5摩尔当量； d、磺酰化反应：控制温度在-10~10℃之间，将c步骤中间物与磺酰化试剂D混合，随后升温至15~25℃反应1~5h，经后处理，得到d步骤中间物，磺酰化试剂D为甲基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的任意一种，磺酰化试剂D的加入量为相对c步骤中间物的1-3摩尔当量； e、卤代反应：将d步骤中间物、与卤盐E搅拌混合，加热到40~110℃反应10~20h，经后处理，得到e步骤中间物，卤盐E为Cl、Br、I中的一种，卤盐E的加入量为为相对d步骤的中间产物的1-6摩尔当量； f、还原反应：控制温度在-10~10℃之间，将e步骤中间物与还原剂F混合，随后升温至15~25℃反应10~20h，经后处理，得到姥鲛烷，还原剂F为四氢铝锂、硼烷、氢气、锌粉、铁粉、DIBAL-H、Red-Al、NaBH₄、LiBH₄、ZnBH₄中的一种，还原剂F的加入量为相对e步骤中间物的1-3摩尔当量；